Metabolito secundario

Fórmula estructural para el ácido aminoácido pipecólico, que contrariamente a otros aminoácidos no se utiliza como un bloque de construcción en proteínas. En algunas plantas, el ácido fólico actúa como un compuesto de defensa contra los microorganismos. Debido a su presencia limitada, el ácido flucólico se considera un metabolito secundario.

Fórmula estructural para la prolina de aminoácidos, que en todos los seres vivos es un bloque de construcción en proteínas. Debido a su presencia universal, proline se considera un metabolito primario.

Los metabolitos secundarios, también llamados metabolitos especializados, toxinas, productos secundarios o productos naturales, son compuestos orgánicos producidos por cualquier forma de vida, p. bacterias, hongos, animales o plantas, que no están directamente involucrados en el crecimiento, desarrollo o reproducción normal del organismo. En cambio, generalmente median interacciones ecológicas, lo que puede producir una ventaja selectiva para el organismo al aumentar su capacidad de supervivencia o fecundidad. Los metabolitos secundarios específicos a menudo se restringen a un conjunto estrecho de especies dentro de un grupo filogenético. Los metabolitos secundarios a menudo juegan un papel importante en la defensa de las plantas contra la herbivoría y otras defensas entre especies. Los humanos usan metabolitos secundarios como medicamentos, saborizantes, pigmentos y drogas recreativas.

El término metabolito secundario fue acuñado por primera vez por Albrecht Kossel, el premio Nobel de medicina y fisiología de 1910. Treinta años después, el botánico polaco Friedrich Czapek describió los metabolitos secundarios como productos finales del metabolismo del nitrógeno.

Los metabolitos secundarios suelen mediar en interacciones antagónicas, como la competencia y la depredación, así como en interacciones mutualistas como la polinización y el mutualismo de recursos. Por lo general, los metabolitos secundarios se limitan a un linaje específico o incluso a una especie, aunque existe evidencia considerable de que la transferencia horizontal entre especies o géneros de vías completas juega un papel importante en la evolución bacteriana (y, probablemente, fúngica). La investigación también muestra que el metabolismo secundario puede afectar a diferentes especies de diversas maneras. En el mismo bosque, cuatro especies separadas de marsupiales arbóreos folívoros reaccionaron de manera diferente a un metabolito secundario en eucaliptos. Esto muestra que los diferentes tipos de metabolitos secundarios pueden dividirse entre dos nichos ecológicos de herbívoros. Además, ciertas especies evolucionan para resistir metabolitos secundarios e incluso utilizarlos para su propio beneficio. Por ejemplo, las mariposas monarca han evolucionado para poder comer algodoncillo (Asclepias) a pesar de la presencia de glucósidos cardíacos tóxicos. Las mariposas no solo son resistentes a las toxinas, sino que en realidad pueden beneficiarse al secuestrarlas activamente, lo que puede conducir a la disuasión de los depredadores.

Metabolitos secundarios de plantas

Las plantas son capaces de producir y sintetizar diversos grupos de compuestos orgánicos y se dividen en dos grandes grupos: metabolitos primarios y secundarios. Los metabolitos secundarios son productos o productos intermedios metabólicos que no son esenciales para el crecimiento y la vida de las plantas productoras, sino que se requieren para la interacción de las plantas con su entorno y se producen en respuesta al estrés. Sus propiedades antibióticas, antifúngicas y antivirales protegen a la planta de patógenos. Algunos metabolitos secundarios, como los fenilpropanoides, protegen a las plantas del daño de los rayos UV. Los efectos biológicos de los metabolitos secundarios de las plantas en los humanos se conocen desde la antigüedad. La hierba Artemisia annua que contiene artemisinina, ha sido ampliamente utilizada en la medicina tradicional china hace más de dos mil años. Los metabolitos secundarios de las plantas se clasifican por su estructura química y se pueden dividir en cuatro clases principales: terpenos, fenilpropanoides (es decir, fenoles), policétidos y alcaloides.

Clases químicas

Terpenoides

Fórmula estructural para el pirofosfato isopentenil (IPP), cuyos átomos de carbono constituyen bloques de construcción en terpenes. Debido a la presencia de cinco átomos de carbono, el bloque de construcción derivado se denomina una unidad C5.

Fórmula estructural para Humulene, un sesquiterpene monocíclico (llamado así porque contiene 15 átomos de carbono) que se construye a partir de tres unidades C5 derivadas de isopentenil pirofosfato (IPP).

Fórmula esquelética del taxoide terpenoide, un medicamento anticáncer.

Los terpenos constituyen una gran clase de productos naturales que se componen de unidades de isopreno. Los terpenos son solo hidrocarburos y los terpenoides son hidrocarburos oxigenados. La fórmula molecular general de los terpenos son múltiplos de (C₅H₈)_n, donde 'n' es el número de unidades de isopreno enlazadas. Por lo tanto, los terpenos también se denominan compuestos isoprenoides. La clasificación se basa en el número de unidades de isopreno presentes en su estructura. Algunos terpenoides (es decir, muchos esteroles) son metabolitos primarios. Algunos terpenoides que pueden haberse originado como metabolitos secundarios se han reclutado posteriormente como hormonas vegetales, como las giberelinas, los brasinoesteroides y las estrigolactonas.

Ejemplos de terpenoides construidos a partir de la oligomerización de hemiterpeno son:

• Azadirachtin, presente en Azadirachta indica, el árbol neem
• Artemisinina, presente en Artemisia annua, leña china
• Tetrahidrocannabinol, presente en Cannabis sativa, cannabis
• Saponinas, triterpenas glucosiladas presentes en, por ejemplo. Chenopodium quinoa, quinoa.

Compuestos fenólicos

Los fenólicos son un compuesto químico caracterizado por la presencia de una estructura de anillo aromático que lleva uno o más grupos hidroxilo. Los fenólicos son los metabolitos secundarios más abundantes de las plantas que van desde moléculas simples como el ácido fenólico hasta sustancias altamente polimerizadas como los taninos. Las clases de compuestos fenólicos se han caracterizado sobre la base de su esqueleto básico.

Un ejemplo de un fenol vegetal es:

• Resveratrol, a C₁₄ estilbenoide producida por uva, por ejemplo.

Alcaloides

Fórmula estructural para la nicotina alcaloides. La estructura incluye dos átomos de nitrógeno ambos derivados de aminoácidos. El átomo de nitrógeno en el anillo de piridina (a la izquierda) deriva del aspartato, mientras que en el anillo de pirrolidina (a la derecha) deriva de la arginina (o ornitina)-

Fórmula esquelética de solanina, un alcaloides tóxico que se acumula en patatas.

Los alcaloides son un grupo diverso de compuestos básicos que contienen nitrógeno. Por lo general, se derivan de fuentes vegetales y contienen uno o más átomos de nitrógeno. Químicamente son muy heterogéneos. Con base en las estructuras químicas, se pueden clasificar en dos grandes categorías:

• Alcaloides no heterocíclicos o atípicos, por ejemplo hordenina o N-metiltyramina, colchicina y taxón
• Alcaloides heterocíclicos o típicos, por ejemplo quinina, cafeína y nicotina

Ejemplos de alcaloides producidos por las plantas son:

• Hyoscyamine, presente en Estratomono Datura
• Atropina, presente en Atropa belladonna, mortífero desnudo
• Cocaína, presente en Erythroxylum coca la planta de Coca
• Scopolamina, presente en Solanaceae familia de plantas
• Codeina y morfina, presentes en Papaver somniferum, la amapola de opio
• Inhibidores mitóticos encontrados en vincristina y vinblastina Catharanthus roseus, el periwinkle rosa

Muchos alcaloides afectan el sistema nervioso central de los animales al unirse a los receptores de neurotransmisores.

Glucosinolatos

Fórmula estructural para glucosinolatos. El grupo lateral ‘’R’ puede variar. La estructura incluye una molécula de glucosa (a la izquierda), un átomo de nitrógeno derivado de un aminoácido y dos átomos de azufre, entre los cuales uno deriva de glutatión y el otro de sulfato (a la izquierda).

Los glucosinolatos son metabolitos secundarios que incluyen átomos de azufre y nitrógeno, y se derivan de la glucosa, un aminoácido y un sulfato.

Un ejemplo de glucosinolato en plantas es la Glucorafanina, procedente del brócoli (Brassica oleracea var. italica).

Metabolitos secundarios de plantas en medicina

Muchos fármacos utilizados en la medicina moderna se derivan de metabolitos secundarios de plantas.

Extracción de taxones de cortezas de Yew Pacífico.

Los dos terpenoides más conocidos son la artemisinina y el paclitaxel. La artemisinina se usó ampliamente en la medicina tradicional china y luego fue redescubierta como un poderoso antipalúdico por un científico chino Tu Youyou. Más tarde recibió el Premio Nobel por el descubrimiento en 2015. Actualmente, el parásito de la malaria, Plasmodium falciparum, se ha vuelto resistente a la artemisinina sola y la Organización Mundial de la Salud recomienda su uso con otros medicamentos antipalúdicos para un éxito terapia. Paclitaxel, el compuesto activo que se encuentra en Taxol, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar muchas formas de cáncer, incluido el cáncer de ovario, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el sarcoma de Kaposi, el cáncer de cuello uterino y el cáncer de páncreas. Taxol se aisló por primera vez en 1973 de la corteza de un árbol conífero, el Tejo del Pacífico.

La morfina y la codeína pertenecen a la clase de alcaloides y se derivan de las amapolas de opio. La morfina fue descubierta en 1804 por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürnert. Fue el primer alcaloide activo extraído de la adormidera. Es conocida principalmente por sus fuertes efectos analgésicos, sin embargo, la morfina también se usa para tratar la dificultad para respirar y el tratamiento de la adicción a opiáceos más fuertes como la heroína. A pesar de sus efectos positivos en humanos, la morfina tiene efectos adversos muy fuertes, como adicción, desequilibrio hormonal o estreñimiento. Debido a su naturaleza altamente adictiva, la morfina es una sustancia estrictamente controlada en todo el mundo, que se usa solo en casos muy graves y algunos países la usan por debajo del promedio mundial debido al estigma social que la rodea.

Campo de opio en Afganistán, el mayor productor de opio.

La codeína, también un alcaloide derivado de la adormidera, se considera la droga más utilizada en el mundo según la Organización Mundial de la Salud. Fue aislado por primera vez en 1832 por un químico francés, Pierre Jean Robiquet, también conocido por el descubrimiento de la cafeína y un colorante rojo ampliamente utilizado, la alizarina. Principalmente, la codeína se usa para tratar el dolor leve y aliviar la tos, aunque en algunos casos se usa para tratar la diarrea y algunas formas de síndrome del intestino irritable. La codeína tiene una fuerza de 0.1-0.15 en comparación con la morfina ingerida por vía oral, por lo que es mucho más segura de usar. Aunque la codeína se puede extraer de la adormidera, el proceso no es viable económicamente debido a la baja abundancia de codeína pura en la planta. Un proceso químico de metilación de la morfina mucho más abundante es el principal método de producción.

La atropina es un alcaloide que se encontró por primera vez en Atropa belladonna, un miembro de la familia de las solanáceas. Si bien la atropina se aisló por primera vez en el siglo XIX, su uso médico se remonta al menos al siglo IV a.C. donde se usó para heridas, gota e insomnio. Actualmente, la atropina se administra por vía intravenosa para tratar la bradicardia y como antídoto para la intoxicación por organofosforados. La sobredosis de atropina puede provocar intoxicación por atropina, lo que provoca efectos secundarios como visión borrosa, náuseas, falta de sudoración, sequedad de boca y taquicardia.

El resveratrol es un compuesto fenólico de la clase de los flavonoides. Es muy abundante en uvas, arándanos, frambuesas y cacahuetes. Se toma comúnmente como un suplemento dietético para prolongar la vida y reducir el riesgo de cáncer y enfermedades cardíacas, sin embargo, no hay pruebas sólidas que respalden su eficacia. Sin embargo, en general se cree que los flavonoides tienen efectos beneficiosos para los seres humanos. Ciertos estudios demostraron que los flavonoides tienen actividad antibiótica directa. Varios estudios in vitro e in vivo limitados demostraron que los flavonoides como la quercetina tienen actividad sinérgica con los antibióticos y pueden suprimir las cargas bacterianas.

La digoxina es un glucósido cardíaco derivado por primera vez por William Withering en 1785 de la planta dedalera (Digitalis). Por lo general, se usa para tratar afecciones cardíacas como la fibrilación auricular, el aleteo auricular o la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxina puede tener efectos secundarios como náuseas, bradicardia, diarrea o incluso arritmia potencialmente mortal.

Metabolitos secundarios de hongos

Las tres clases principales de metabolitos secundarios de hongos son: policétidos, péptidos no ribosómicos y terpenos. Aunque los metabolitos secundarios de los hongos no son necesarios para el crecimiento, juegan un papel esencial en la supervivencia de los hongos en su nicho ecológico. El metabolito secundario fúngico más conocido es la penicilina descubierta por Alexander Fleming en 1928. Más tarde, en 1945, Fleming, junto con Ernst Chain y Howard Florey, recibió el Premio Nobel por su descubrimiento, que fue fundamental para reducir en más de 100.000.

Ejemplos de otros metabolitos secundarios fúngicos son:

• Lovastatina, un poliketide de por ejemplo. Pleurotus ostreatusSetas de ostra.
• Aflatoxin B1, un poliketide de Aspergillus flavus.
• Ciclosporina, un péptido cíclico no ribosómico de Tolypocladium inflatum.

La lovastatina fue el primer metabolito secundario aprobado por la FDA para reducir los niveles de colesterol. La lovastatina se encuentra naturalmente en bajas concentraciones en hongos ostra, arroz de levadura roja y Pu-erh. El modo de acción de la lovastatina es la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa y una enzima limitante de la velocidad responsable de convertir la HMG-CoA en mevalonato.

Los metabolitos secundarios de hongos también pueden ser peligrosos para los humanos. Claviceps purpurea, un miembro del grupo de hongos del cornezuelo del centeno que crece típicamente en el centeno, provoca la muerte cuando se ingiere. La acumulación de alcaloides venenosos que se encuentran en C. purpurea dar lugar a síntomas como convulsiones y espasmos, diarrea, parestesias, picor, psicosis o gangrena. Actualmente, la eliminación de los cuerpos del cornezuelo requiere poner el centeno en una solución de salmuera con los granos sanos hundiéndose y los infectados flotando.

Metabolitos secundarios bacterianos

La producción bacteriana de metabolitos secundarios comienza en la fase estacionaria como consecuencia de la falta de nutrientes o en respuesta al estrés ambiental. La síntesis de metabolitos secundarios en bacterias no es esencial para su crecimiento, sin embargo, les permite interactuar mejor con su nicho ecológico. Las principales vías sintéticas de producción de metabolitos secundarios en bacterias son; b-lactámicos, oligosacáridos, shikimatos, policétidos y vías no ribosómicas. Muchos metabolitos secundarios bacterianos son tóxicos para los mamíferos. Cuando se secretan, esos compuestos venenosos se conocen como exotoxinas, mientras que los que se encuentran en la pared celular procariótica son endotoxinas.

Un ejemplo de metabolito secundario bacteriano con efecto positivo y negativo en humanos es la toxina botulínica sintetizada por Clostridium botulinum. Esta exotoxina a menudo se acumula en alimentos enlatados incorrectamente y, cuando se ingiere, bloquea la neurotransmisión colinérgica que conduce a la parálisis muscular o la muerte. Sin embargo, la toxina botulínica también tiene múltiples usos médicos, como el tratamiento de la espasticidad muscular, la migraña y el uso de cosméticos.

Ejemplos de otros metabolitos secundarios bacterianos son:

Fenazina

• Pyocyanin, de Pseudomonas aeruginosa.
• Otras fenazinas de Pseudomonas y Streptomyces Ssp.

Policétidos

• Avermectin, de Streptomyces avermitilis.
• Epothilones, macrolactones del mixobacterium que habita en el suelo Sorangium cellulosum.
• Erythromycin, Saccharopolyspora erythraea.
• Nystatin, de Streptomyces noursei.
• Rifamycin, de Amycolatopsis rifamycinica.

Péptidos no ribosómicos

• Bacitracin, de Bacillus subtilis (Tracy).
• Gramicida, de Brevibacillus brevis.
• Polymyxin, de Paenibacillus polymyxa.
• Ramoplanin, de Actinoplanes cepa ATCC 33076.
• Teicoplaninas, de Actinoplanes teicomyceticus.
• Vancomycin, de la bacteria del suelo Amycolatopsis orientalis.

Péptidos ribosomales

• Microcinas, bacteriocinas como la microcin V de Escherichia coli.
• Thiostrepton, de varias cepas de streptomycetes, por ejemplo. Streptomyces azureus.

Glucósidos

• Nojirimycin, un iminosugar de una clase de Streptomyces especie.

Alcaloides

• Tetrodototoxina, neurotoxina producida por Pseudoalteromonas y otras bacterias que viven en la simbiosis con animales como el pufferfish.

Enfoques biotecnológicos

Cultura de tejido vegetal Leucochilum oncidium.

La reproducción selectiva se utilizó como una de las primeras técnicas biotecnológicas utilizadas para reducir los metabolitos secundarios no deseados en los alimentos, como la naringina que causa amargura en la toronja. En algunos casos, el resultado deseado es aumentar el contenido de metabolitos secundarios en una planta. Tradicionalmente, esto se hacía utilizando técnicas de cultivo de tejidos vegetales in vitro que permiten: controlar las condiciones de crecimiento, mitigar la estacionalidad de las plantas o protegerlas de parásitos y microbios nocivos. La síntesis de metabolitos secundarios se puede mejorar aún más introduciendo elicitores en un cultivo de plantas de tejido, como ácido jasmónico, UV-B u ozono. Estos compuestos inducen estrés en una planta que conduce a una mayor producción de metabolitos secundarios.

Para aumentar aún más el rendimiento de los SM, se han desarrollado nuevos enfoques. Un enfoque novedoso utilizado por Evolva utiliza cepas de S. cerevisiae de levadura recombinante para producir metabolitos secundarios que normalmente se encuentran en las plantas. El primer compuesto químico exitoso sintetizado con Evolva fue la vainillina, ampliamente utilizada en la industria de alimentos y bebidas como saborizante. El proceso consiste en insertar el gen del metabolito secundario deseado en un cromosoma artificial en la levadura recombinante que conduce a la síntesis de vainillina. Actualmente Evolva produce una amplia gama de productos químicos como la stevia, el resveratrol o la nootkatona.

Protocolo de Nagoya

Con el desarrollo de tecnologías recombinantes se firmó en 2010 el Protocolo de Nagoya sobre Acceso a los Recursos Genéticos y Participación Justa y Equitativa en los Beneficios que se Deriven de su Utilización del Convenio sobre la Diversidad Biológica. El protocolo regula la conservación y protección de los recursos genéticos para evitar la explotación de los países más pequeños y pobres. Si los recursos genéticos, proteicos o de moléculas pequeñas provenientes de países biodiversos se vuelven rentables, se implementó un esquema de compensación para los países de origen.