Metabolismo xenobiótico

El metabolismo xenobiótico (del griego xenos, «extraño», y biótico, «relativo a los seres vivos») es el conjunto de vías metabólicas que modifican la estructura química de los xenobióticos, compuestos ajenos a la bioquímica normal de un organismo, como fármacos y venenos. Estas vías son una forma de biotransformación presente en todos los grupos principales de organismos y se consideran de origen antiguo. Estas reacciones suelen actuar para desintoxicar compuestos tóxicos; sin embargo, en casos como el metabolismo del alcohol, los intermediarios del metabolismo xenobiótico pueden ser, por sí mismos, la causa de efectos tóxicos.El metabolismo de los xenobióticos se divide en tres fases. En la fase I, enzimas como las oxidasas del citocromo P450 introducen grupos reactivos o polares en los xenobióticos. Estos compuestos modificados se conjugan posteriormente con compuestos polares en reacciones de la fase II. Estas reacciones son catalizadas por enzimas transferasas como las glutatión S-transferasas. Finalmente, en la fase III, los xenobióticos conjugados pueden seguir procesándose, antes de ser reconocidos por los transportadores de eflujo y expulsarse de las células.Las reacciones en estas vías son de especial interés en medicina, ya que forman parte del metabolismo de fármacos y contribuyen a la resistencia a múltiples fármacos en enfermedades infecciosas y quimioterapia contra el cáncer. La acción de algunos fármacos como sustratos o inhibidores de enzimas implicadas en el metabolismo de xenobióticos es una causa frecuente de interacciones farmacológicas peligrosas. Estas vías también son importantes en ciencias ambientales, ya que el metabolismo de xenobióticos de microorganismos determina si un contaminante se degradará durante la biorremediación o persistirá en el medio ambiente. Las enzimas del metabolismo de xenobióticos, en particular las glutatión S-transferasas, también son importantes en la agricultura, ya que pueden generar resistencia a pesticidas y herbicidas.

Una característica importante del estrés tóxico xenobiótico es que los compuestos exactos a los que se expone un organismo son en gran medida impredecibles y pueden variar considerablemente con el tiempo. El principal reto al que se enfrentan los sistemas de desintoxicación xenobiótica es que deben ser capaces de eliminar la cantidad casi ilimitada de compuestos xenobióticos de la compleja mezcla de sustancias químicas implicadas en el metabolismo normal. La solución que se ha desarrollado para abordar este problema es una elegante combinación de barreras físicas y sistemas enzimáticos de baja especificidad.Todos los organismos utilizan las membranas celulares como barreras de permeabilidad hidrofóbica para controlar el acceso a su entorno interno. Los compuestos polares no pueden difundirse a través de estas membranas celulares, y la captación de moléculas útiles está mediada por proteínas de transporte que seleccionan específicamente sustratos de la mezcla extracelular. Esta captación selectiva significa que la mayoría de las moléculas hidrofílicas no pueden entrar en las células, ya que no son reconocidas por ningún transportador específico. Por el contrario, la difusión de compuestos hidrofóbicos a través de estas barreras no puede controlarse y, por lo tanto, los organismos no pueden excluir los xenobióticos liposolubles mediante barreras de membrana.Sin embargo, la existencia de una barrera de permeabilidad significa que los organismos pudieron desarrollar sistemas de desintoxicación que aprovechan la hidrofobicidad común a los xenobióticos permeables a la membrana. Por lo tanto, estos sistemas resuelven el problema de la especificidad al poseer especificidades de sustrato tan amplias que metabolizan casi cualquier compuesto no polar. Los metabolitos útiles quedan excluidos, ya que son polares y, en general, contienen uno o más grupos cargados.La desintoxicación de los subproductos reactivos del metabolismo normal no puede lograrse mediante los sistemas descritos anteriormente, ya que estas especies se derivan de constituyentes celulares normales y suelen compartir sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son escasos, enzimas específicas pueden reconocerlos y eliminarlos. Ejemplos de estos sistemas específicos de desintoxicación son el sistema de la glioxalasa, que elimina el aldehído reactivo metilglioxal, y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan las especies reactivas de oxígeno.

El metabolismo de los xenobióticos suele dividirse en tres fases: modificación, conjugación y excreción. Estas reacciones actúan en conjunto para desintoxicar los xenobióticos y eliminarlos de las células.En la fase I, diversas enzimas actúan para introducir grupos reactivos y polares en sus sustratos. Una de las modificaciones más comunes es la hidroxilación, catalizada por el sistema de oxidasas de función mixta dependiente del citocromo P-450. Estos complejos enzimáticos actúan para incorporar un átomo de oxígeno a los hidrocarburos no activados, lo que puede resultar en la introducción de grupos hidroxilo o en la N-, O- y S-desalquilación de los sustratos. El mecanismo de reacción de las oxidasas P-450 se produce mediante la reducción del oxígeno unido al citocromo y la generación de una especie de oxiferrilo altamente reactiva, según el siguiente esquema:

${\fnK}\mbox {\fnh}}\mbox{h}}{+}\mbox{RH}}\rightarrow {\fnK} {\fnK} {\fnK}\fnK} {\fnK}} {\fnK}}}}\f}}\fn}}$

En reacciones posteriores de fase II, estos metabolitos xenobióticos activados se conjugan con especies cargadas como el glutatión (GSH), el sulfato, la glicina o el ácido glucurónico. Estas reacciones son catalizadas por un amplio grupo de transferasas de amplia especificidad, que, en combinación, pueden metabolizar casi cualquier compuesto hidrofóbico que contenga grupos nucleófilos o electrófilos. Uno de los grupos más importantes son las glutatión S-transferasas (GST). La adición de grandes grupos aniónicos (como el GSH) desintoxica los electrófilos reactivos y produce metabolitos más polares que no pueden difundir a través de las membranas y, por lo tanto, pueden transportarse activamente.Tras las reacciones de fase II, los conjugados xenobióticos pueden metabolizarse aún más. Un ejemplo común es el procesamiento de conjugados de glutatión a conjugados de acetilcisteína (ácido mercaptúrico). En este proceso, los residuos de γ-glutamato y glicina de la molécula de glutatión son eliminados por la gamma-glutamil transpeptidasa y las dipeptidasas. En el paso final, se acetila el residuo de cistina del conjugado.Los conjugados y sus metabolitos pueden excretarse de las células en la fase III de su metabolismo, donde los grupos aniónicos actúan como marcadores de afinidad para diversos transportadores de membrana de la familia de proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP). Estas proteínas pertenecen a la familia de transportadores de casete de unión a ATP y pueden catalizar el transporte dependiente de ATP de una gran variedad de aniones hidrófobos, eliminando así los productos de la fase II al medio extracelular, donde pueden ser metabolizados o excretados.La desintoxicación de metabolitos reactivos endógenos, como peróxidos y aldehídos reactivos, a menudo no puede lograrse mediante el sistema descrito anteriormente. Esto se debe a que estas especies se derivan de constituyentes celulares normales y suelen compartir sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son escasos, los sistemas enzimáticos pueden utilizar un reconocimiento molecular específico para reconocerlos y eliminarlos. Por lo tanto, la similitud de estas moléculas con los metabolitos útiles implica que generalmente se requieren diferentes enzimas de desintoxicación para el metabolismo de cada grupo de toxinas endógenas. Ejemplos de estos sistemas de desintoxicación específicos son el sistema de la glioxalasa, que actúa para eliminar el aldehído reactivo metilglioxal, y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan las especies reactivas de oxígeno.Los estudios sobre cómo las personas transforman las sustancias que ingieren comenzaron a mediados del siglo XIX, cuando los químicos descubrieron que sustancias orgánicas como el benzaldehído podían oxidarse y conjugarse con aminoácidos en el cuerpo humano. Durante el resto del siglo XIX, se descubrieron otras reacciones básicas de desintoxicación, como la metilación, la acetilación y la sulfonación.A principios del siglo XX, se profundizó en la investigación de las enzimas y vías responsables de la producción de estos metabolitos. Este campo se definió como un área de estudio independiente con la publicación de Richard Williams del libro «Mecanismos de desintoxicación» en 1947. Esta moderna investigación bioquímica resultó en la identificación de las glutatión S-transferasas en 1961, seguida del descubrimiento de los citocromos P450 en 1962 y la constatación de su papel central en el metabolismo de los xenobióticos en 1963.

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• SPORCalc, un proceso de ejemplo para explorar bases de datos xenobióticas y metabolismo de drogas

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Bases de datos

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• Directorio de sistemas que contienen P450
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