Metabolismo de las purinas
El metabolismo de las purinas se refiere a las vías metabólicas para sintetizar y descomponer las purinas presentes en muchos organismos.
Biosíntesis
Las purinas se sintetizan biológicamente como nucleótidos y, en particular, como ribótidos, es decir, bases unidas a la ribosa 5-fosfato. Tanto la adenina como la guanina derivan del nucleótido inosina monofosfato (IMP), que es el primer compuesto de la vía que tiene un sistema de anillo de purina completamente formado.
IMP
El monofosfato de inosina se sintetiza a partir de una ribosa-fosfato preexistente mediante una vía compleja (como se muestra en la figura de la derecha). La fuente de los átomos de carbono y nitrógeno del anillo de purina, 5 y 4 respectivamente, proviene de múltiples fuentes. El aminoácido glicina aporta todos sus átomos de carbono (2) y nitrógeno (1), con átomos de nitrógeno adicionales de glutamina (2) y ácido aspártico (1), y átomos de carbono adicionales de grupos formilo (2), que se transfieren desde la coenzima tetrahidrofolato como 10-formiltetrahidrofolato, y un átomo de carbono del bicarbonato (1). Los grupos formilo forman el carbono-2 y el carbono-8 en el sistema del anillo de purina, que son los que actúan como puentes entre dos átomos de nitrógeno.
Un paso regulador clave es la producción de 5-fosfo-α-D-ribosil 1-pirofosfato (PRPP) por la ribosa-fosfato difosfoquinasa, que se activa con fosfato inorgánico e inactiva con ribonucleótidos de purina. No es el paso obligatorio para la síntesis de purina porque el PRPP también se utiliza en la síntesis de pirimidina y en las vías de recuperación.
El primer paso comprometido es la reacción de PRPP, glutamina y agua para formar 5'-fosforribosilamina (PRA), glutamato y pirofosfato, catalizada por la amidofosforribosiltransferasa, que es activada por PRPP e inhibida por AMP, GMP e IMP.
- PRPP + L-Glutamina + H2O → PRA + L-Glutamate + PPi
En el segundo paso, la PRA, la glicina y el ATP reaccionan para crear GAR, ADP y pirofosfato, catalizada por la fosforribosilamina-glicina ligasa (GAR sintetasa). Debido a la labilidad química de la PRA, que tiene una vida media de 38 segundos a pH 7,5 y 37 °C, los investigadores han sugerido que el compuesto se canaliza desde la amidofosforibosiltransferasa a la GAR sintetasa in vivo.
- PRA + Glicina + ATP → GAR + ADP + Pi
La tercera es catalizada por la fosforribosilglicinamida formiltransferasa.
- GAR + fTHF → fGAR + THF
La cuarta es catalizada por la fosforribosilformilglicinamidina sintasa.
- fGAR + L-Glutamina + ATP → fGAM + L-Glutamate + ADP + Pi
La quinta es catalizada por la AIR sintetasa (ciclasa FGAM).
- fGAM + ATP → AIR + ADP + Pi + H2O
La sexta enzima es catalizada por la fosforribosilaminoimidazol carboxilasa.
- AIR + CO2 → CAIR + 2H+
La séptima enzima es catalizada por la fosforribosilaminoimidazolesuccinocarboxamida sintasa.
- CAIR + L-Aspartate + ATP → SAICAR + ADP + Pi
La ocho está catalizada por la adenilosuccinato liasa.
- SAICAR → AICAR + Fumarate
Los productos AICAR y fumarato pasan a dos vías diferentes. El AICAR actúa como reactivo para el noveno paso, mientras que el fumarato se transporta al ciclo del ácido cítrico, que puede entonces saltarse los pasos de evolución del dióxido de carbono para producir malato. La conversión de fumarato en malato es catalizada por la fumarasa. De esta manera, el fumarato conecta la síntesis de purinas con el ciclo del ácido cítrico.
La novena enzima es catalizada por la fosforribosilaminoimidazolcarboxamida formiltransferasa.
- AICAR + FTHF → FAICAR + THF
El último paso lo cataliza la inosina monofosfato sintasa.
- FAICAR → IMP + H2O
En los eucariotas, el segundo, tercer y quinto paso son catalizados por la proteína biosintética de purina trifuncional adenosina-3, que está codificada por el gen GART.
Tanto el noveno como el décimo paso se llevan a cabo mediante una única proteína denominada proteína de biosíntesis de purina bifuncional PURH, codificada por el gen ATIC.
GMP
- IMP deshidrogenasa (IMPDH) convierte IMP en XMP
- GMP synthase convierte XMP en GMP
- Reductasa GMP convierte GMP de nuevo en IMP
AMP
- adenylosuccinate synthase convierte IMP adenylosuccinate
- adenylosuccinate lyase convierte adenylosuccinate en AMP
- AMP deaminase convierte AMP de nuevo en IMP
Degradation
Las purinas son metabolizadas por varias enzimas:
Guanine
- Un núcleo libera el nucleótido
- Una nucleotidasa crea guanosina
- Fosforilasa nucleósido purina convierte guanosina a guanina
- Guanase convierte guanina a xanthine
- Xanthine oxidase (una forma de xanthine oxidoreductase) cataliza la oxidación de xanthine a ácido úrico
Adenine
- Un núcleo libera el nucleótido
- Una nucleotidasa crea adenosina, luego la deaminasa adenosina crea inosina
- Alternativamente, la deaminasa AMP crea ácido inosinico, luego una nucleotidasa crea inosina
- La fosforilasa nucleoside purina actúa sobre la inosina para crear hipoxanthine
- Xanthine oxidase cataliza la biotransformación de hipoxanthine a xanthine
- Xanthine oxidase actúa sobre xanthine para crear ácido úrico
Reglamento de la biosíntesis del nucleótido purino
La formación de 5'-fosforribosilamina a partir de glutamina y PRPP catalizada por la PRPP aminotransferasa es el punto de regulación para la síntesis de purina. La enzima es una enzima alostérica, por lo que puede convertirse de IMP, GMP y AMP en alta concentración se une a la enzima y ejerce inhibición mientras que el PRPP en gran cantidad se une a la enzima que causa la activación. Por lo tanto, IMP, GMP y AMP son inhibidores mientras que el PRPP es un activador. Entre la formación de 5'-fosforribosil, aminoimidazol e IMP, no hay un paso de regulación conocido.
Salvaje
Las purinas provenientes de la renovación de los ácidos nucleicos celulares (o de los alimentos) también pueden recuperarse y reutilizarse en nuevos nucleótidos.
- La enzima adenina fosforibosyltransferase (APRT) salva adenina.
- La enzima hipoxanthine-guanina fosforibosyltransferase (HGPRT) salva guanina e hipoxantina. (La deficiencia genética de HGPRT causa síndrome de Lesch-Nyhan.)
Trastornos
Cuando un gen defectuoso provoca la aparición de lagunas en el proceso de reciclaje metabólico de las purinas y las pirimidinas, estas sustancias químicas no se metabolizan adecuadamente y los adultos o los niños pueden sufrir cualquiera de los veintiocho trastornos hereditarios, posiblemente algunos más aún desconocidos. Los síntomas pueden incluir gota, anemia, epilepsia, retraso del desarrollo, sordera, morderse compulsivamente, insuficiencia renal o cálculos renales o pérdida de inmunidad.
El metabolismo de las purinas puede presentar desequilibrios que pueden surgir de la incorporación de trifosfatos de nucleótidos nocivos al ADN y al ARN, lo que a su vez conduce a alteraciones genéticas y mutaciones y, como resultado, da lugar a varios tipos de enfermedades. Algunas de las enfermedades son:
- Inmunodeficiencia grave por pérdida de adenosina deaminase.
- Hiperuricemia y síndrome de Lesch-Nyhan por la pérdida de hipoxanthine-guanine fosphoribosyltransferase.
- Diferentes tipos de cáncer por un aumento en las actividades de enzimas como la deshidrogenasa IMP.
Farmacoterapia
La modulación del metabolismo de las purinas tiene valor farmacoterapéutico.
Los inhibidores de la síntesis de purinas inhiben la proliferación de células, especialmente de leucocitos. Entre estos inhibidores se encuentra la azatioprina, un inmunosupresor utilizado en el trasplante de órganos, en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o en enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
El micofenolato de mofetilo es un fármaco inmunosupresor que se utiliza para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos; inhibe la síntesis de purinas al bloquear la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). El metotrexato también inhibe indirectamente la síntesis de purinas al bloquear el metabolismo del ácido fólico (es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa).
El alopurinol es un fármaco que inhibe la enzima xantina oxidorreductasa y, por tanto, reduce el nivel de ácido úrico en el organismo. Esto puede ser útil en el tratamiento de la gota, que es una enfermedad causada por el exceso de ácido úrico, que forma cristales en las articulaciones.
Síntesis prebiótica de ribonucleósidos purinos
Para comprender cómo surgió la vida, es necesario conocer las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles. Nam et al. demostraron la condensación directa de nucleobases de purina y pirimidina con ribosa para dar ribonucleósidos en microgotas acuosas, un paso clave que conduce a la formación de ARN. Además, Becker et al. presentaron un proceso prebiótico plausible para sintetizar ribonucleósidos de purina.
Biosíntesis purina en los tres dominios de la vida
Los organismos de los tres dominios de la vida, eucariotas, bacterias y arqueas, son capaces de llevar a cabo la biosíntesis de purinas de novo. Esta capacidad refleja la esencialidad de las purinas para la vida. La vía bioquímica de síntesis es muy similar en eucariotas y especies bacterianas, pero es más variable entre especies arqueales. Se determinó que un conjunto casi completo, o completo, de genes necesarios para la biosíntesis de purinas estaba presente en 58 de las 65 especies arqueales estudiadas. Sin embargo, también se identificaron siete especies arqueales con genes codificadores de purinas totalmente ausentes, o casi totalmente ausentes. Aparentemente, las especies arqueales incapaces de sintetizar purinas son capaces de adquirir purinas exógenas para el crecimiento y, por lo tanto, son similares a los mutantes de purinas de eucariotas, por ejemplo, los mutantes de purinas del hongo Ascomycete Neurospora crassa, que también requieren purinas exógenas para el crecimiento.
Véase también
- Ciclo de nucleótido purino
- Indicación purinérgica
- Medicamento antirreumático que modifica la enfermedad (DMARD)
Referencias
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Enlaces externos
- La página de bioquímica médica
- Purine metabolismo - Ruta de referencia
- PUMPA: Asociación de Pacientes Metabólicos Purinos