Meprobamato
meprobamato—comercializado como Miltown por Wallace Laboratories y Equanil por Wyeth, entre otros—es un derivado del carbamato utilizado como fármaco ansiolítico. Fue el tranquilizante menor más vendido durante un tiempo, pero ha sido reemplazado en gran medida por las benzodiacepinas debido a su índice terapéutico más amplio (menor riesgo de toxicidad en dosis terapéuticamente prescritas) y menor incidencia de efectos secundarios graves.
Historia
Frank Berger estaba trabajando en un laboratorio de una compañía de drogas británica, buscando un conservante para la penicilina, cuando notó que un compuesto llamado mephenesina calmaba a los roedores de laboratorio sin realmente sedarlos. Berger se refirió posteriormente a este efecto "tranquilizante" en un artículo ahora histórico, publicado por el British Journal of Pharmacology en 1946. Sin embargo, existían tres importantes inconvenientes para el uso de la mephenesina como tranquilizante: una duración muy corta de la acción, mayor efecto en la médula espinal que en el cerebro (resultando en un índice terapéutico muy bajo), y una actividad débil.
En mayo de 1950, después de mudarse a Carter Products en Nueva Jersey, Berger y el químico Bernard John Ludwig sintetizaron un compuesto tranquilizante químicamente relacionado, el meprobamato, que superó estos tres inconvenientes. Wallace Laboratories, una subsidiaria de Carter Products, compró la licencia y llamó a su nuevo producto "Miltown" después del municipio de Milltown, Nueva Jersey. Lanzado en 1955, rápidamente se convirtió en la primera droga psicotrópica de gran éxito en la historia de Estados Unidos, haciéndose popular en Hollywood y ganando fama por sus efectos aparentemente milagrosos. Desde entonces se ha comercializado con más de 100 nombres comerciales, desde Amepromat hasta Quivet y Zirpon.
Un estudio realizado en diciembre de 1955 con 101 pacientes en el Hospital Estatal de Mississippi en Whitfield, condado de Rankin, Mississippi, encontró que el meprobamato era útil para aliviar los "síntomas mentales": el 3% de los pacientes se recuperaron por completo, 29 % mejoraron mucho, el 50% algo mejor, mientras que el 18% realizó pocos cambios. Los pacientes autodestructivos se volvieron cooperativos y más tranquilos, y experimentaron una reanudación del pensamiento lógico. En el 50% de los casos, la relajación propició hábitos de sueño más favorables. Tras el juicio, se suspendieron la hidroterapia y todo tipo de tratamientos de shock. En 1956 se descubrió que el meprobamato ayudaba en el tratamiento de los alcohólicos. En 1957, se habían surtido más de 36 millones de recetas de meprobamato sólo en Estados Unidos, se habían fabricado mil millones de pastillas y representaba un tercio de todas las recetas escritas. Berger, director clínico de los Laboratorios Wallace, lo describió como un relajante del sistema nervioso central, mientras que otros tranquilizantes lo suprimieron. Un estudio de la Universidad de Michigan encontró que el meprobamato afectaba las habilidades de conducción. Aunque los pacientes informaron que podían relajarse más fácilmente, el meprobamato no alivió por completo sus sentimientos de tensión. Las revelaciones se produjeron en una reunión científica especial en el Hotel Barbizon Plaza en la ciudad de Nueva York, en la que Aldous Huxley habló en una sesión vespertina. Predijo el desarrollo de muchas sustancias químicas "capaces de cambiar la calidad de la conciencia humana" en los próximos años.
El meprobamato fue uno de los primeros medicamentos que se publicitó ampliamente entre el público en general; el usuario Milton Berle promocionó intensamente el medicamento en su programa de televisión, llamándose a sí mismo 'Tío Miltown'. Miltown pronto se volvió omnipresente en la vida estadounidense de la década de 1950: 1 de cada 20 estadounidenses la había consumido a fines de 1956, y los comediantes populares hacían tantas bromas sobre la droga como sobre Elvis Presley.
En enero de 1960, Carter Products, Inc. y American Home Products Corporation (que comercializaba meprobamato como Equanil) fueron acusados de haber conspirado para monopolizar el mercado de tranquilizantes suaves. Se reveló que la venta de meprobamato generó $40.000.000 para los acusados. De esta cantidad, American Home Products representó aproximadamente dos tercios y Carter aproximadamente un tercio. El gobierno de Estados Unidos solicitó una orden que obligara a Carter a poner su patente de meprobamato a disposición de cualquier empresa que desee utilizarla sin costo alguno.
En abril de 1965, el meprobamato fue eliminado de la lista de tranquilizantes cuando los expertos dictaminaron que el medicamento era un sedante. Los EE.UU. La Farmacopea publicó el fallo. Al mismo tiempo, la Carta Médica reveló que el meprobamato podría ser adictivo en dosis no muy superiores a las recomendadas. En diciembre de 1967, el meprobamato fue incluido bajo enmiendas de control de abuso en la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Se exigía que se mantuvieran registros de producción y distribución. Se impusieron límites a la duración de las recetas y a los resurtidos.
La producción continuó durante la década de 1960, pero en 1970, el meprobamato figuraba como sustancia controlada después de que se descubrió que causaba dependencia física y psicológica.
El 19 de enero de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos retiró la autorización de comercialización en la Unión Europea para todos los medicamentos que contienen meprobamato, "debido a los efectos secundarios graves observados con el medicamento". El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia "concluyó que los beneficios del meprobamato no superan sus riesgos". En octubre de 2013, Canadá también retiró la autorización de comercialización.
Farmacología
Aunque se comercializó como más seguro, el meprobamato tiene la mayoría de los efectos farmacológicos y peligros de los barbitúricos y actúa en el sitio de unión de los barbitúricos (aunque es menos sedante en dosis efectivas). Se informa que tiene algunas propiedades anticonvulsivas contra las crisis de ausencia, pero puede exacerbar las convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
El mecanismo de acción del meprobamato no se conoce completamente. En estudios con animales se ha demostrado que tiene efectos en múltiples sitios del sistema nervioso central, incluidos el tálamo y el sistema límbico. El meprobamato se une a los receptores GABAA, lo que interrumpe la comunicación neuronal en la formación reticular y la médula espinal, provocando sedación y alteración de la percepción del dolor. El meprobamato tiene la capacidad de activar corrientes incluso en ausencia de GABA. Esta propiedad relativamente única hace que el meprobamato sea excepcionalmente peligroso cuando se usa en combinación con otras drogas mediadas por GABA (incluido el alcohol). También es un potente inhibidor de la recaptación de adenosina. Los medicamentos relacionados incluyen carisoprodol y tibamato (profármacos del meprobamato), fenprobamato, felbamato, mebutamato y metocarbamol.
Indicaciones
El meprobamato está autorizado para el alivio a corto plazo de la ansiedad, aunque se desconoce si los supuestos efectos ansiolíticos del meprobamato son separables de sus efectos sedantes. Su eficacia como agente selectivo para el tratamiento de la ansiedad no ha sido probada en humanos y no se utiliza con tanta frecuencia como las benzodiazepinas para este fin.
El meprobamato está disponible en tabletas de 200 y 400 mg para administración oral. También es un componente de la combinación de fármacos Equagesic (descontinuado en el Reino Unido en 2002), que actúa como relajante muscular.
El meprobamato, al igual que los barbitúricos, posee un potencial analgésico/anestésico. También se encuentra como componente de la combinación de cápsulas analgésicas Stopayne [junto con paracetamol (acetaminofeno), cafeína y fosfato de codeína].
Efectos secundarios y sobredosis
Los síntomas de una sobredosis de meprobamato incluyen somnolencia, dolor de cabeza, lentitud, falta de respuesta o coma; pérdida de control muscular; deterioro severo o cese de la respiración; o shock. Se ha informado muerte con la ingestión de tan solo 12 g de meprobamato y supervivencia con hasta 40 g. En caso de sobredosis, las tabletas de meprobamato pueden formar un bezoar gástrico, lo que requiere la extracción física de la masa no disuelta de las tabletas a través de un endoscopio; por lo tanto, se debe considerar la administración de carbón activado incluso después de 4 horas o más o si los niveles están aumentando.
Problemas de salud
El meprobamato es un medicamento de la Lista IV (EE. UU.) (S5 en Sudáfrica) según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas. Con su uso prolongado, puede causar dependencia física y un síndrome de abstinencia potencialmente mortal similar al de los barbitúricos y el alcohol (delirium tremens). Por esta razón, la interrupción del tratamiento a menudo se logra mediante un régimen prolongado de dosis decrecientes lentamente durante un período de semanas o incluso meses. Alternativamente, se puede cambiar al paciente a un agente gabaérgico de acción más prolongada como el diazepam (de manera similar al uso de la terapia con metadona para la adicción a opiáceos) antes de intentar la reducción gradual.
Si bien se cree ampliamente que un edema cerebral agudo fue la causa inicial de la muerte del actor y artista marcial Bruce Lee en 1973, otro factor que pudo haber agravado y, por lo tanto, contribuido a la muerte de Lee, fue su decisión de tomar Equagesic (una marca que combinaba meprobamato y aspirina).
"En la edición de enero de 2008 de Drug Safety Update, un artículo de parada de prensa anunció la reciente revisión europea de carisoprodol en la que el Comité de Medicamentos para Uso Humano concluyó que los riesgos del tratamiento superan los beneficios. Esta revisión fue provocada por la preocupación de la Agencia Médica Noruega de que el carisoprodol (convertido en meprobamato después de la administración) se asociaba con un mayor riesgo de abuso, adicción, intoxicación y deterioro psicomotor. Febrero de 2008.
La Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen meprobamato en la Unión Europea en enero de 2012.
Síntesis
El meprobamato, dicarbamato de 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol se sintetiza mediante la reacción de 2-metilvaleraldehído con dos moléculas de formaldehído y la posterior transformación del 2-metil-2-propilpropan-1 resultante. 3-diol en dicarbamato mediante reacciones sucesivas con fosgeno y amoníaco.