Memantina
Memantina es un medicamento que se utiliza para retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Se toma por vía oral.
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, estreñimiento, somnolencia y mareos. Los efectos secundarios graves pueden incluir coágulos de sangre, psicosis e insuficiencia cardíaca. Se cree que actúa actuando sobre los receptores NMDA, actuando como bloqueadores de poros de estos canales iónicos.
La memantina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2003. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 152 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas.
Uso médico
Enfermedad de Alzheimer y demencia
La memantina se usa para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, especialmente en personas que son intolerantes o tienen contraindicaciones para los inhibidores de la AChE (acetilcolinesterasa). Una guía recomienda considerar la memantina o un inhibidor de la AChE en personas en la etapa temprana a media de la demencia.
La memantina se ha asociado con una mejora modesta; con pequeños efectos positivos sobre la cognición, el estado de ánimo, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades diarias en la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. No parece haber ningún beneficio en la enfermedad leve.
Cuando se añadió memantina al donepezilo en personas con demencia de moderada a grave, se produjeron "mejoras limitadas" en la salud. en una revisión de 2017. El Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) publicó una guía en 2018 recomendando considerar la combinación de memantina con donepezilo en personas con demencia de moderada a grave.
Psiquiatría
Trastorno bipolar
Se ha investigado la memantina como una posible estrategia de aumento de la depresión en el trastorno bipolar, pero la evidencia metaanalítica no respalda su utilidad clínica.
Autismo
Los efectos en el autismo no están claros.
Radioterapia
El uso de memantina ha sido recomendado por consenso de organizaciones profesionales para prevenir el deterioro neurocognitivo después de la radioterapia de todo el cerebro.
Efectos adversos
La memantina es, en general, bien tolerada. Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥1% de las personas) incluyen confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, agitación y/o alucinaciones. Los efectos adversos menos comunes incluyen vómitos, ansiedad, hipertonía, cistitis y aumento de la libido.
Como muchos otros antagonistas de NMDA, la memantina se comporta como un anestésico disociativo en dosis supraterapéuticas. A pesar de informes aislados, el uso recreativo de memantina es poco común debido a la larga duración del medicamento y su disponibilidad limitada. Además la memantina parece carecer de efectos como euforia o alucinaciones.
La memantina parece ser generalmente bien tolerada por los niños con trastorno del espectro autista.
Farmacología
Glutamato
Se supone que una disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, que se manifiesta como excitotoxicidad neuronal, está implicada en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Dirigirse al sistema glutamatérgico, específicamente a los receptores NMDA, ofrece un enfoque novedoso de tratamiento en vista de la eficacia limitada de los fármacos existentes dirigidos al sistema colinérgico.
La memantina es un antagonista no competitivo dependiente de voltaje de baja afinidad en los receptores NMDA glutamatérgicos. Al unirse al receptor NMDA con mayor afinidad que los iones Mg2+, la memantina es capaz de inhibir la entrada prolongada de iones Ca2+, particularmente de los receptores extrasinápticos, lo que constituye la base de la excitotoxicidad neuronal. Sin embargo, la baja afinidad, la naturaleza no competitiva y la rápida cinética de memantina a nivel del canal del receptor NMDA preservan la función del receptor en las sinapsis, ya que aún puede activarse mediante la liberación fisiológica de glutamato después de la despolarización de la neurona postsináptica. La interacción de la memantina con los receptores NMDA juega un papel importante en la mejoría sintomática que produce el fármaco en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta el momento no hay evidencia de que la capacidad de la memantina para proteger contra la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA extrasináptico tenga un efecto modificador de la enfermedad en el Alzheimer, aunque esto se ha sugerido en modelos animales.
El antagonismo de la memantina sobre los receptores NMDA ha despertado el interés en reutilizarla para enfermedades mentales como el trastorno bipolar, considerando la implicación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo.
Serotonina
La memantina actúa como un antagonista no competitivo en el receptor 5-HT3, con una potencia similar a la del receptor NMDA. Muchos antagonistas de 5-HT3 funcionan como antieméticos; sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esta actividad serotoninérgica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Colinérgico
La memantina actúa como un antagonista no competitivo en diferentes receptores neuronales de acetilcolina nicotínico (nAChR) a potencias posiblemente similares a los receptores NMDA y 5-HT3, pero esto es difícil de determinar con precisión debido a la rápida desensibilización de las respuestas de nAChR en estos experimentos. Cabe señalar que la memantina es un antagonista del alfa-7 nAChR, lo que puede contribuir al empeoramiento inicial de la función cognitiva durante el tratamiento temprano con memantina. El alfa-7 nAChR se regula rápidamente en respuesta al antagonismo, lo que podría explicar los efectos de mejora cognitiva del tratamiento crónico con memantina. Se ha demostrado que en la enfermedad de Alzheimer el número de receptores nicotínicos en el cerebro se reduce, incluso en ausencia de una disminución general en el número de neuronas, y los agonistas de los receptores nicotínicos se consideran objetivos interesantes para la lucha contra el Alzheimer. drogas.
Dopamina
En un estudio se demostró que la memantina actúa como agonista en el receptor de dopamina D2HIGH con afinidad igual o ligeramente mayor que con los receptores NMDA; sin embargo, la relevancia de esto puede ser insignificante, ya que los estudios han demostrado una afinidad muy baja para unirse a los receptores D2 en general.
Sigmaérgico
La memantina actúa como agonista del receptor σ1 con baja afinidad (Ki 2,6 μM). Las consecuencias de esta actividad no están claras (ya que actualmente no se comprende muy bien el papel de los receptores sigma en general). Debido a esta baja afinidad, lo más probable es que las concentraciones terapéuticas de memantina sean demasiado bajas para tener algún efecto sigmaérgico, ya que una dosis terapéutica típica es de 20 mg. Sin embargo, dosis excesivas de memantina tomadas con fines recreativos, muchas veces mayores que las dosis prescritas, pueden activar este receptor.
Historia
La memantina fue sintetizada y patentada por primera vez por Eli Lilly and Company en 1968 como un agente antidiabético, pero no fue eficaz para reducir el azúcar en sangre. Posteriormente se descubrió que tenía actividad en el sistema nervioso central (SNC) y Merz lo desarrolló para la demencia en Alemania; La actividad NMDA se descubrió después de que ya habían comenzado los ensayos. La memantina se comercializó por primera vez para la demencia en Alemania en 1989 con el nombre de Axura.
En los EE. UU., algunas actividades del SNC se descubrieron en el Hospital Infantil de Boston en 1990, y las patentes autorizadas por Children's que cubren usos de memantina fuera del campo de la oftalmología para Tecnologías Neurobiológicas (NTI) en 1995. En 1998, NTI modificó su acuerdo con Children's para permitir que Merz se hiciera cargo del desarrollo.
En 2000, Merz se asoció con Forest para desarrollar el medicamento para la enfermedad de Alzheimer en EE.UU. bajo el nombre Namenda.
En 2000, Merz se asoció con Suntory para el mercado japonés y con Lundbeck para otros mercados, incluido Europa; El medicamento fue comercializado originalmente por Lundbeck con el nombre de Ebixa.
Las ventas del fármaco alcanzaron los 1.800 millones de dólares para 2014. El costo de Namenda fue de $269 a $489 al mes en 2012.
En febrero de 2014, a medida que se acercaba la expiración de la patente de julio de 2015 para la memantina, Actavis, que había adquirido Bosque, anunció que estaba lanzando una forma de memantina ampliada de liberación (XR) que podría tomarse una vez al día en lugar de dos veces al día según fuera necesario con la versión "inmediata" (IR), y que tenía la intención de dejar de vender la versión IR en agosto de 2014 y retirar la autorización de marketing. Esta es una táctica para frustrar la competencia genérica llamada acaparamiento de productos. Sin embargo, el suministro de la versión XR fue corto, por lo que Actavis extendió el plazo hasta el otoño. En septiembre de 2014 el fiscal general de Nueva York, Eric Schneiderman, presentó una demanda para obligar a Actavis a seguir vendiendo la versión IR sobre la base de la ley antimonopolio.
En diciembre de 2014, un juez accedió al estado de Nueva York su solicitud y emitió una orden judicial, impidiendo a Actavis retirar la versión IR hasta que pudieran lanzarse las versiones genéricas. Actavis apeló y en mayo un panel del Tribunal de Apelaciones del Segundo Circuito confirmó la orden judicial, y en junio Actavis pidió que su caso fuera escuchado por el panel del Segundo Circuito en pleno. En agosto de 2015, Actavis' la solicitud fue denegada.
Sociedad y cultura
Uso recreativo
Un estudio preclínico en monos demostró que la memantina era capaz de inducir una intoxicación similar al PCP. Debido a su muy larga vida media biológica, anteriormente se pensaba que la memantina no era recreativa, aunque se han descrito algunos casos de uso recreativo esporádico.
Un estudio que examinó el uso autodeclarado de memantina en la red social Reddit mostró que la droga se usaba con fines recreativos y como nootrópico, pero también que se abusaba de ella en diversas enfermedades como automedicación sin una base científica sólida.
Nombres de marcas
A partir de agosto de 2017, la memantina se comercializa con muchas marcas en todo el mundo, incluidas Abixa, Adaxor, Admed, Akatinol, Alceba, Alios, Almenta, Alois, Alzant, Alzer, Alzia, Alzinex, Alzixa, Alzmenda, Alzmex, Axura, Biomentin. , Carrier, Cogito, Cognomem, Conexine, Cordure, Dantex, Demantin, Demax, Dementa, Dementexa, Ebitex, Ebixa, Emantin, Emaxin, Esmirtal, Eutebrol, Evy, Ezemantis, Fentina, Korint, Lemix, Lindex, Lindex, Lucidex, Manotin , Mantine, Mantomed, Marbodin, Mardewel, Marixino, Maruxa, Maxiram, Melanda, Memabix, Memamed, Memando, Memantin, Memantina, Memantine, Mémantine, Memantinol, Memantyn, Memanvitae, Memanxa, Memanzaks, Memary, Memax, Memexa, Memigmin, Memikare , Memogen, Memolan, Memorel, Memorix, Memotec, Memox, Memxa, Mentikline, Mentium, Mentixa, Merandex, Merital, Mexia, Mimetix, Mirvedol, Modualz, Morysa, Namenda, Nemdatine, Nemdatine, Nemedan, Neumantine, Neuro-K, Neuroplus , Noojerone, Polmatine, Prilben, Pronervon, Ravemantine, Talentum, Timantila, Tingreks, Tonibral, Tormoro, Valcoxia, Vilimen, Vivimex, Witgen, Xapimant, Ymana, Zalatine, Zemertinex, Zenmem, Zenmen y Zimerz.
También se comercializó en algunos países como un medicamento combinado con donepezilo (memantina/donepezilo) bajo las marcas Namzaric, Neuroplus Dual y Tonibral MD.
Investigación
Psiquiatría
La memantina, a la luz de su antagonismo del receptor NMDA, se ha reutilizado como un posible tratamiento complementario para los episodios depresivos en sujetos con trastorno bipolar, considerando la participación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de la enfermedad bipolar. Sin embargo, la evidencia de los metanálisis mostró que la memantina no fue significativamente superior al placebo para la depresión bipolar.
Parkinson
Un ensayo clínico de fase III está estudiando el potencial de la memantina como tratamiento modificador de la enfermedad de Parkinson, para retardar la progresión de la enfermedad.