Melatonina

La melatonina es un compuesto natural, concretamente una indolamina, producida y presente en diferentes organismos, incluidas bacterias y eucariotas. Fue descubierto por Aaron B. Lerner y sus colegas en 1958 como una sustancia de la glándula pineal de la vaca que podía inducir el aclaramiento de la piel en las ranas comunes. Posteriormente se descubrió como una hormona liberada en el cerebro durante la noche que controla el ciclo de sueño-vigilia en los vertebrados.

En los vertebrados, la melatonina participa en la sincronización de los ritmos circadianos, incluido el tiempo de sueño y vigilia y la regulación de la presión arterial, y en el control de la ritmicidad estacional, incluida la reproducción, el engorde, la muda y la hibernación. Muchos de sus efectos se deben a la activación de los receptores de melatonina, mientras que otros se deben a su papel como antioxidante. Su función principal es defender contra el estrés oxidativo en plantas y bacterias. Las mitocondrias son los principales orgánulos celulares que producen el antioxidante melatonina, lo que indica que la melatonina es una "molécula antigua" que principalmente proporcionó a las primeras células protección contra las acciones destructivas del oxígeno.

Además de su papel como hormona natural y antioxidante, la melatonina se utiliza como suplemento dietético y medicación en el tratamiento de trastornos del sueño como el insomnio y los trastornos del sueño del ritmo circadiano.

Actividad biológica

En los seres humanos, la melatonina es un agonista completo del receptor de melatonina 1 (afinidad de unión picomolar) y del receptor de melatonina 2 (afinidad de unión nanomolar), los cuales pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los receptores de melatonina 1 y 2 son GPCR acoplados a Gi/o, aunque el receptor de melatonina 1 también está acoplado a Gq. La melatonina también actúa como un eliminador de radicales libres de alta capacidad dentro de las mitocondrias, lo que también promueve la expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa a través de la transducción de señales a través de los receptores de melatonina.

Funciones biológicas

Cuando los ojos reciben luz del sol, se inhibe la producción de melatonina de la glándula pineal y las hormonas producidas mantienen al humano despierto. Cuando los ojos no reciben luz, la melatonina se produce en la glándula pineal y el humano se cansa.

Ritmo circadiano

En los animales, la melatonina juega un papel importante en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia. Bebés humanos' los niveles de melatonina se vuelven regulares alrededor del tercer mes después del nacimiento, con los niveles más altos medidos entre la medianoche y las 8:00 am. La producción humana de melatonina disminuye a medida que la persona envejece. Además, a medida que los niños se vuelven adolescentes, el horario nocturno de liberación de melatonina se retrasa, lo que hace que se duerma y se despierte más tarde.

Antioxidante

La melatonina se informó por primera vez como un potente antioxidante y eliminador de radicales libres en 1993. In vitro, la melatonina actúa como un eliminador directo de radicales de oxígeno, incluidos OH^•, O₂ ^−•, y las especies de nitrógeno reactivo NO^•. En las plantas, la melatonina funciona con otros antioxidantes para mejorar la eficacia general de cada antioxidante. Se ha demostrado que la melatonina es dos veces más activa que la vitamina E, que se cree que es el antioxidante lipofílico más eficaz. A través de la transducción de señales a través de los receptores de melatonina, la melatonina promueve la expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa.

La melatonina se produce en altas concentraciones dentro del líquido mitocondrial que superan con creces la concentración plasmática de melatonina. Debido a su capacidad de captación de radicales libres, efectos indirectos sobre la expresión de enzimas antioxidantes y sus importantes concentraciones dentro de las mitocondrias, varios autores han indicado que la melatonina tiene una importante función fisiológica como antioxidante mitocondrial.

Los metabolitos de melatonina producidos a través de la reacción de la melatonina con especies reactivas de oxígeno o especies reactivas de nitrógeno también reaccionan y reducen los radicales libres. Los metabolitos de melatonina generados a partir de reacciones redox incluyen 3-hidroximelatonina cíclica, N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK).

Sistema inmunológico

Si bien se sabe que la melatonina interactúa con el sistema inmunológico, los detalles de esas interacciones no están claros. Un efecto antiinflamatorio parece ser el más relevante. Se han realizado pocos ensayos diseñados para juzgar la eficacia de la melatonina en el tratamiento de enfermedades. La mayoría de los datos existentes se basan en ensayos pequeños e incompletos. Se cree que cualquier efecto inmunológico positivo es el resultado de la acción de la melatonina sobre los receptores de alta afinidad (MT1 y MT2) expresados en células inmunocompetentes. En estudios preclínicos, la melatonina puede aumentar la producción de citocinas y estimular la expansión de las células T y, al hacerlo, contrarrestar las inmunodeficiencias adquiridas.

Regulación de peso

Un posible mecanismo por el cual la melatonina puede regular el aumento de peso es a través de su efecto inhibidor sobre la leptina. La leptina actúa como un indicador a largo plazo del estado energético del cuerpo humano. Al suprimir las acciones de la leptina fuera de las horas de vigilia, la melatonina puede ayudar a restaurar la sensibilidad a la leptina durante el día al aliviar la resistencia a la leptina.

Bioquímica

Biosíntesis

Panorama general de la biosíntesis de melatonina

En animales, la biosíntesis de melatonina se produce mediante hidroxilación, descarboxilación, acetilación y una metilación a partir del L-triptófano. El L-triptófano se produce en la vía del shikimato a partir del corismato o se adquiere a partir del catabolismo de proteínas. Primero, el L-triptófano es hidroxilado en el anillo de indol por la triptófano hidroxilasa para producir 5-hidroxitriptófano. Este intermedio (5-HTP) es descarboxilado por fosfato de piridoxal y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa para producir serotonina.

La serotonina es en sí misma un importante neurotransmisor, pero también se convierte en N-acetilserotonina mediante la serotonina N-acetiltransferasa con acetil-CoA. La hidroxiindol O-metiltransferasa y la S-adenosil metionina convierten la N-acetilserotonina en melatonina mediante la metilación del grupo hidroxilo.

En bacterias, protistas, hongos y plantas, la melatonina se sintetiza indirectamente con el triptófano como producto intermedio de la vía del shikimato. En estas células se inicia la síntesis con D-eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato, y en las células fotosintéticas con dióxido de carbono. El resto de reacciones de síntesis son similares, pero con ligeras variaciones en las dos últimas enzimas.

Se ha planteado la hipótesis de que la melatonina se produce en las mitocondrias y los cloroplastos.

Mecanismo

Mecanismo de biosíntesis de melatonina.

Para hidroxilar el L-triptófano, el cofactor tetrahidrobiopterina (THB) primero debe reaccionar con el oxígeno y el hierro del sitio activo de la triptófano hidroxilasa. Este mecanismo no se comprende bien, pero se han propuesto dos mecanismos:

1. Una transferencia lenta de un electrón del THB al O₂ podría producir un superóxido que podría recombinarse con el radical THB para dar 4a-peroxipterina. La 4a-peroxipterina podría entonces reaccionar con el sitio activo hierro (II) para formar un intermedio de hierro-peroxipterina o transferir directamente un átomo de oxígeno al hierro.

2. El O₂ podría reaccionar primero con el sitio activo hierro (II), produciendo superóxido de hierro (III) que luego podría reaccionar con el THB para formar un intermedio de hierro-peroxipterina.

El óxido de hierro (IV) del intermedio hierro-peroxipterina es atacado selectivamente por un doble enlace para dar un carbocatión en la posición C5 del anillo de indol. Un cambio de 1,2 del hidrógeno y luego una pérdida de uno de los dos átomos de hidrógeno en C5 restablece la aromaticidad para proporcionar 5-hidroxi-L-triptófano.

Una descarboxilasa con cofactor piridoxal fosfato (PLP) elimina el CO₂ del 5-hidroxi-L-triptófano para producir 5-hidroxitriptamina. PLP forma una imina con el derivado de aminoácido. La amina de la piridina se protona y actúa como sumidero de electrones, lo que permite romper el enlace C-C y liberar CO₂. La protonación de la amina del triptófano restaura la aromaticidad del anillo de piridina y luego la imina se hidroliza para producir 5-hidroxitriptamina y PLP.

Se ha propuesto que el residuo de histidina His122 de la serotonina N-acetil transferasa es el residuo catalítico que desprotona la amina primaria de 5-hidroxitriptamina, lo que permite que el par solitario de la amina ataque a la acetil-CoA, formando un intermedio tetraédrico. El tiol de la coenzima A sirve como un buen grupo saliente cuando es atacado por una base general para dar N-acetilserotonina.

La N-acetilserotonina es metilada en la posición hidroxilo por la S-adenosil metionina (SAM) para producir S-adenosil homocisteína (SAH) y melatonina.

Regulación

En los vertebrados, la secreción de melatonina está regulada por la activación del receptor adrenérgico beta-1 por la norepinefrina. La norepinefrina eleva la concentración de AMPc intracelular a través de los receptores beta-adrenérgicos y activa la proteína quinasa A dependiente de AMPc (PKA). La PKA fosforila la penúltima enzima, la arilalquilamina N-acetiltransferasa (AANAT). Al exponerse a la luz (del día), la estimulación noradrenérgica se detiene y la proteína se destruye inmediatamente por proteólisis proteasómica. La producción de melatonina se inicia nuevamente por la noche en el punto llamado inicio de melatonina en la penumbra.

La luz azul, principalmente alrededor de 460–480 nm, suprime la biosíntesis de melatonina, proporcional a la intensidad de la luz y la duración de la exposición. Hasta la historia reciente, los humanos en climas templados estaban expuestos a pocas horas de luz diurna (azul) en el invierno; sus hogueras daban una luz predominantemente amarilla. La bombilla de luz incandescente ampliamente utilizada en el siglo XX producía relativamente poca luz azul. La luz que contiene solo longitudes de onda superiores a 530 nm no suprime la melatonina en condiciones de luz brillante. El uso de anteojos que bloquean la luz azul en las horas previas a la hora de acostarse puede disminuir la pérdida de melatonina. También se ha recomendado el uso de gafas protectoras contra la luz azul las últimas horas antes de acostarse para las personas que necesitan adaptarse a una hora de acostarse más temprana, ya que la melatonina promueve la somnolencia.

Metabolismo

La melatonina tiene una vida media de eliminación de 20 a 50 minutos. En los seres humanos, la melatonina se metaboliza principalmente a 6-hidroximelatonina, que se conjuga con sulfato para excretarse como producto de desecho en la orina.

Medición

Para fines de investigación y clínicos, la concentración de melatonina en humanos se puede medir en la saliva o en el plasma sanguíneo.

Utilizar como medicamento y suplemento

La melatonina se usa como medicamento recetado y suplemento dietético de venta libre en el tratamiento de trastornos del sueño como el insomnio y los trastornos del sueño del ritmo circadiano, como el trastorno de la fase de sueño retrasada, el desfase horario y el trastorno del trabajo por turnos. Además de la melatonina, ciertos agonistas sintéticos de los receptores de melatonina como el ramelteon, el tasimelteon y la agomelatina también se usan en medicina.

Un estudio del Journal of the American Medical Association publicado en abril de 2023 encontró que solo el 12 % de las 30 preparaciones analizadas contenían cantidades de melatonina que estaban dentro del ±10 % de la dosis declarada. Algunos complementos contenían hasta el 347% de la cantidad declarada. La melatonina es un ingrediente farmacéutico activo en Europa, mientras que los EE. UU. en 2022 consideraron la inclusión de la sustancia en la composición farmacéutica. Un estudio anterior de 2022 también concluyó que consumir productos de melatonina no regulados 'según las indicaciones' podría exponer a los niños a cantidades de melatonina entre 40 y 130 veces superiores a las indicadas.

Historia

La melatonina se descubrió por primera vez en relación con el mecanismo por el cual algunos anfibios y reptiles cambian el color de su piel. Ya en 1917, Carey Pratt McCord y Floyd P. Allen descubrieron que la alimentación con extracto de las glándulas pineales de las vacas aclaraba la piel de los renacuajos al contraer los melanóforos epidérmicos oscuros.

En 1958, el profesor de dermatología Aaron B. Lerner y sus colegas de la Universidad de Yale, con la esperanza de que una sustancia de la pineal pudiera ser útil para tratar enfermedades de la piel, aislaron la hormona de los extractos de la glándula pineal bovina y la llamaron melatonina. A mediados de los 70, Lynch et al. demostraron que la producción de melatonina presenta un ritmo circadiano en las glándulas pineales humanas.

La primera patente de utilidad de la melatonina como ayuda para dormir en dosis bajas (en Melzone™) fue de Interneuron Inc. en 1996.

Etimología

Cuando Lerner y sus colegas descubrieron la melatonina, su artículo en el Journal of the American Chemical Society dice:

Deseamos denunciar el aislamiento de las glándulas pineales de carne del factor activo que puede aclarar el color de la piel e inhibir la MSH. Se sugiere que esta sustancia se llame melatonina.

El nombre se deriva de las palabras griegas melas que significan "negro" o "oscuro", y tonos que significa "trabajo" o "color" o "suprimir". Sigue el estilo de denominación de otro agente blanqueador de la piel, la serotonina, con el que Lerner y sus colegas compararon los efectos. La serotonina fue descubierta en 1948 como modulador del tono vascular (vasoconstrictor sérico); de ahí el nombre. La melatonina se nombró así porque previene el oscurecimiento de la piel.

Ocurrencia

Animales

En los vertebrados, la melatonina se produce en la oscuridad, por lo general durante la noche, en la glándula pineal, una pequeña glándula endocrina ubicado en el centro del cerebro pero fuera de la barrera hematoencefálica. La información clara/oscura llega a los núcleos supraquiasmáticos desde las células ganglionares fotosensibles de la retina de los ojos en lugar de la señal de la melatonina (como se postuló una vez). Conocida como "la hormona de la oscuridad", la aparición de la melatonina al anochecer promueve la actividad en los animales nocturnos (activos durante la noche) y el sueño en los diurnos, incluidos los humanos.

Muchos animales usan la variación en la duración de la producción de melatonina cada día como un reloj estacional. En animales, incluidos los humanos, el perfil de síntesis y secreción de melatonina se ve afectado por la duración variable de la noche en verano en comparación con el invierno. El cambio en la duración de la secreción sirve así como una señal biológica para la organización de las funciones estacionales dependientes de la duración del día (fotoperiódicas), como la reproducción, el comportamiento, el crecimiento del pelaje y la coloración del camuflaje en los animales estacionales. En las reproductoras estacionales que no tienen largos períodos de gestación y que se aparean durante más horas de luz, la señal de la melatonina controla la variación estacional en su fisiología sexual, y la melatonina exógena puede inducir efectos fisiológicos similares en animales, incluidos los pájaros mynah y los hámsters. La melatonina puede suprimir la libido al inhibir la secreción de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la glándula pituitaria anterior, especialmente en mamíferos que tienen una temporada de reproducción cuando las horas de luz son largas. La melatonina reprime la reproducción de reproductores de día largo y la melatonina estimula la reproducción de reproductores de día corto.

Durante la noche, la melatonina regula la leptina, bajando sus niveles.

Los cetáceos han perdido todos los genes para la síntesis de melatonina, así como los de los receptores de melatonina. Se cree que esto está relacionado con su patrón de sueño unihemisférico (un hemisferio cerebral a la vez). Se han encontrado tendencias similares en los sirenios.

Plantas

Hasta su identificación en plantas en 1987, durante décadas se pensó que la melatonina era principalmente una neurohormona animal. Cuando se identificó melatonina en extractos de café en la década de 1970, se creía que era un subproducto del proceso de extracción. Posteriormente, sin embargo, se ha encontrado melatonina en todas las plantas que se han investigado. Está presente en todas las partes de las plantas, incluyendo hojas, tallos, raíces, frutos y semillas, en proporciones variables. Las concentraciones de melatonina difieren no solo entre especies de plantas, sino también entre variedades de la misma especie dependiendo de las condiciones agronómicas de crecimiento, variando desde picogramos hasta varios microgramos por gramo. Se han medido concentraciones notablemente altas de melatonina en bebidas populares como el café, el té, el vino y la cerveza, y en cultivos como el maíz, el arroz, el trigo, la cebada y la avena. En algunos alimentos y bebidas comunes, incluidos el café y las nueces, se ha estimado o medido que la concentración de melatonina es lo suficientemente alta como para elevar el nivel de melatonina en la sangre por encima de los valores de referencia diurnos.

Aunque no se ha establecido claramente el papel de la melatonina como hormona vegetal, su participación en procesos como el crecimiento y la fotosíntesis está bien establecida. Solo se ha demostrado evidencia limitada de ritmos circadianos endógenos en los niveles de melatonina en algunas especies de plantas y no se han descrito receptores unidos a la membrana análogos a los conocidos en animales. Más bien, la melatonina desempeña funciones importantes en las plantas como regulador del crecimiento, así como protector del estrés ambiental. Se sintetiza en las plantas cuando están expuestas a estreses biológicos, por ejemplo, infecciones fúngicas, y estreses no biológicos, como temperaturas extremas, toxinas, aumento de la salinidad del suelo, sequía, etc.

El estrés oxidativo inducido por herbicidas se ha mitigado experimentalmente in vivo en un arroz transgénico rico en melatonina.

La resistencia a enfermedades fúngicas es otra función. La melatonina añadida aumenta la resistencia de Malus prunifolia frente a Diplocarpon mali. También actúa como inhibidor del crecimiento de patógenos fúngicos, incluidos Alternaria, Botrytis y Fusarium spp. Disminuye la velocidad de infección. Como tratamiento de semillas, protege Lupinus albus de hongos. Ralentiza drásticamente Pseudomonas syringae tomate DC3000 que infecta a Arabidopsis thaliana y que infecta a Nicotiana benthamiana.

Hongos

Se ha observado que la melatonina reduce la tolerancia al estrés en Phytophthora infestans en sistemas de plantas y patógenos. La compañía farmacéutica danesa Novo Nordisk ha utilizado levadura modificada genéticamente (Saccharomyces cerevisiae) para producir melatonina.

Bacterias

La melatonina es producida por α-proteobacterias y cianobacterias fotosintéticas. No hay ningún informe de su aparición en arqueas que indique que la melanina se originó en bacterias con mayor probabilidad para evitar que las primeras células sufrieran los efectos dañinos del oxígeno en la atmósfera de la Tierra primitiva.

Novo Nordisk ha utilizado Escherichia coli modificada genéticamente para producir melatonina.

Productos alimenticios

Se ha informado que la melatonina de origen natural se encuentra en alimentos que incluyen cerezas ácidas en alrededor de 0,17 a 13,46 ng/g, plátanos, ciruelas, uvas, arroz, cereales, hierbas, aceite de oliva, vino y cerveza. El consumo de leche y guindas puede mejorar la calidad del sueño. Cuando las aves ingieren alimentos vegetales ricos en melatonina, como el arroz, la melatonina se une a los receptores de melatonina en sus cerebros. Cuando los seres humanos consumen alimentos ricos en melatonina, como el plátano, la piña y la naranja, los niveles de melatonina en la sangre aumentan significativamente.