Melanocortina

Las melanocortinas son una familia de hormonas neuropeptídicas que son los ligandos de los receptores de melanocortina. El sistema de melanocortina consta de receptores, ligandos y proteínas accesorias de melanocortina. Los genes del sistema de melanocortina se encuentran en los cordados. Las melanocortinas fueron originalmente llamadas así porque su función más antigua conocida fue la melanogénesis. Ahora se sabe que el sistema de melanocortina regula diversas funciones en todo el cuerpo, incluida la respuesta inflamatoria, la fibrosis, la melanogénesis, la esteroidogénesis, la homeostasis energética, la función sexual y la función de las glándulas exocrinas.

Existen cuatro agonistas de melanocortina endógenos que se derivan del procesamiento postranscripcional de la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC) (Figura 1). Son la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), la b-MSH y la g-MSH. Además de los agonistas que activan los receptores de melanocortina, existen dos antagonistas que inhiben la actividad del receptor, Agouti y la proteína relacionada con Agouti (Agrp). Por último, el ligando β-defensina 3 actúa como antagonista neutro del receptor de melanocortina.

Receptores

Los cinco receptores de melanocortina son receptores acoplados a siete proteínas G transmembrana con diferentes afinidades de ligando, expresión de tipos de células y tejidos y funciones posteriores (Figura 2). MC1R se expresa en melanocitos, macrófagos, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos, monocitos y muchas otras células inmunitarias, pero también está presente en el cerebro, los testículos y el intestino. Sus principales funciones son en la melanogénesis y la señalización antiinflamatoria. MC2R se expresa en la corteza suprarrenal y los adipocitos y promueve la esteroidogénesis. MC3R y MC4R se expresan principalmente en el cerebro y regulan la homeostasis energética. MC3R participa además en la inmunomodulación, mientras que MC4R desempeña un papel en la función sexual. MC5R se expresa altamente en la piel y las glándulas suprarrenales y desempeña un papel en la función exocrina. MC2R se activa exclusivamente por ACTH, mientras que los otros 4 receptores pueden ser activados por ACTH, a-MSH, b-MSH y g-MSH, aunque las afinidades de unión difieren. Para todos los receptores de melanocortina, la unión de un ligando agonista activa el receptor, lo que lleva a la disociación de la proteína G y la activación de la enzima adenil ciclasa. Luego, la adenil ciclasa escinde el ATP para generar el segundo mensajero AMP cíclico (AMPc), que a su vez activa múltiples vías posteriores.

Hay dos proteínas accesorias conocidas pertenecientes al sistema de melanocortina que modulan la función de los receptores. Estas son proteínas accesorias de melanocortina-2-receptor (MRAP) y MRAP2.

Usos Terapéuticos

Aprobado por la FDA

En 2019, la FDA aprobó el primer fármaco dirigido a los receptores de melanocortina, Vyleesi (bremelanotida), que fue desarrollado por Palatin Technologies, Inc. El sistema de melanocortina ha sido en gran medida inexplorado en el desarrollo de fármacos, pero las aprobaciones recientes, su novedad y su aplicación generalizada en indicaciones lo ha llevado a la frontera de nuevos descubrimientos en medicina. Desde la aprobación de Vyleesi, varias empresas han iniciado programas de descubrimiento de fármacos dirigidos al sistema de melanocortina. La bremelanotida (Vyleesi) está aprobada para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo generalizado adquirido (HSDD) en mujeres premenopáusicas. A niveles de dosis terapéuticas, activa MC1R y MC4R.

Setmelanotide (Imcivree) es un agonista MC4R aprobado para la gestión crónica de peso en pacientes con obesidad genética.

La afamelanotida (Scenesse) es un agonista de MC1R aprobado para pacientes con protoporfiria eritropoyética para aumentar la exposición a la luz sin dolor.

Ensayos clínicos

PL9643, una solución oftálmica, se está probando en ensayos clínicos de fase 3 para determinar la seguridad y eficacia en pacientes con ojo seco. PL9643 activa MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. Los estudios de fase 2 completados demostraron resultados positivos para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco.

Dersimelagon (MT-7117) es un agonista MC1R administrado por vía oral que se está probando en ensayos clínicos de fase 3 para evaluar la seguridad y tolerabilidad en pacientes con protoporfiria eritropoyética o protoporfiria ligada al cromosoma X.

Resomelagon (AP1189) es un agonista de MC1R y MC3R administrado por vía oral que se está probando en tres ensayos clínicos de fase 2 para estudiar la seguridad y eficacia en pacientes con artritis reumatoide y nefropatía membranosa idiopática.

Función

El sistema de melanocortina es una de las herramientas del cuerpo de los mamíferos para regular la ingesta de alimentos de forma push-pull. Las únicas neuronas que se sabe que liberan melanocortinas se encuentran en el núcleo arqueado del hipotálamo. Sin embargo, las melanocortinas también son producidas por los queratinocitos en respuesta a la exposición a los rayos UV. En consecuencia, existe una subpoblación llamada neuronas POMC y otra llamada neuronas AgRP. Cuando las neuronas POMC liberan α-MSH, el apetito disminuye. Por otro lado, cuando las neuronas AgRP liberan AgRP, se estimula el apetito.

La leptina, la hormona del exceso de energía, y la grelina, la hormona del hambre, son reguladores del sistema de melanocortina en el cerebro. Estas hormonas también regulan la liberación de péptidos distintos de las melanocortinas. La alteración de la vía leptina-melanocortina puede provocar una aparición temprana de obesidad, así como diversos trastornos metabólicos y una función inmunitaria suprimida.