Mecanismo de acción
En farmacología, el término mecanismo de acción (MOA) se refiere a la interacción bioquímica específica a través de la cual una sustancia farmacológica produce su efecto farmacológico. Un mecanismo de acción generalmente incluye la mención de los objetivos moleculares específicos a los que se une el fármaco, como una enzima o un receptor. Los sitios receptores tienen afinidades específicas para los fármacos en función de la estructura química del fármaco, así como de la acción específica que se produce allí.
Los fármacos que no se unen a los receptores producen su efecto terapéutico correspondiente simplemente interactuando con las propiedades químicas o físicas del organismo. Algunos ejemplos comunes de fármacos que actúan de esta manera son los antiácidos y los laxantes.
Por el contrario, un modo de acción (MoA) describe cambios funcionales o anatómicos, a nivel celular, resultantes de la exposición de un organismo vivo a una sustancia.
Importancia
Esclarecer el mecanismo de acción de los nuevos fármacos y medicamentos es importante por varias razones:
- En el caso del desarrollo de drogas antiinfecciosas, la información permite anticipar problemas relacionados con la seguridad clínica. Los fármacos que interrumpen la cadena de transporte de membrana citoplasmática o electrones, por ejemplo, son más propensos a causar problemas de toxicidad que los componentes de la pared celular (peptidoglycan o β-glucanos) o 70S ribosomas, estructuras que están ausentes en células humanas.
- Al conocer la interacción entre un determinado sitio de un medicamento y un receptor, otros medicamentos pueden ser formulados de una manera que replica esta interacción, produciendo así los mismos efectos terapéuticos. De hecho, este método se utiliza para crear nuevos medicamentos.
- Puede ayudar a identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder al tratamiento. Debido a que el medicamento contra el cáncer de mama se conoce como meta proteína HER2, por ejemplo, los tumores pueden ser analizados para la presencia de esta molécula para determinar si el paciente se beneficiará o no de la terapia con trastuzumab.
- Puede permitir una mejor dosis porque los efectos del medicamento en la vía de destino pueden ser monitorizados en el paciente. La dosis de estatina, por ejemplo, se determina generalmente midiendo los niveles de colesterol en sangre del paciente.
- Permite que las drogas se combinen de tal manera que la probabilidad de que surja resistencia a las drogas se reduce. Al saber en qué estructura celular actúa un medicamento antiinfectivo o anticáncer, es posible administrar un cóctel que inhibe múltiples objetivos simultáneamente, reduciendo así el riesgo de que una sola mutación en el ADN microbiano o tumoral conduzca a la resistencia a las drogas y al fracaso del tratamiento.
- Puede permitir que se identifiquen otras indicaciones para el medicamento. El descubrimiento de que el sildenafil inhibe las proteínas de fosfodiesterasa-5 (PDE-5), por ejemplo, permitió que este medicamento fuera reutilizado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, ya que el PDE-5 se expresa en pulmones hipertensivos pulmonares.
Determinación
Métodos basados en microscopía
Los compuestos bioactivos inducen cambios fenotípicos en las células diana, cambios que son observables mediante microscopía y que pueden dar una idea del mecanismo de acción del compuesto.
Con los agentes antibacterianos, la conversión de células diana en esferoplastos puede ser una indicación de que se está inhibiendo la síntesis de peptidoglicano, y la filamentación de células diana puede ser una indicación de que se está inhibiendo la síntesis de PBP3, FtsZ o ADN. Otros cambios inducidos por agentes antibacterianos incluyen la formación de células ovoides, formas pseudomulticelulares, hinchazón localizada, formación de protuberancias, formación de ampollas y engrosamiento del peptidoglicano. En el caso de los agentes anticancerígenos, la formación de ampollas puede ser una indicación de que el compuesto está alterando la membrana plasmática.
Una limitación actual de este enfoque es el tiempo necesario para generar e interpretar manualmente los datos, pero los avances en el software de análisis de imágenes y microscopía automatizada pueden ayudar a resolver este problema.
Métodos bioquímicos directos
Los métodos bioquímicos directos incluyen métodos en los que se marca una proteína o una molécula pequeña, como un fármaco candidato, y se rastrea su recorrido por todo el cuerpo. Este método resulta ser el más directo para encontrar la proteína diana que se unirá a pequeños objetivos de interés, como una representación básica del contorno de un fármaco, con el fin de identificar el farmacóforo del fármaco. Debido a las interacciones físicas entre la molécula marcada y una proteína, se pueden utilizar métodos bioquímicos para determinar la toxicidad, la eficacia y el mecanismo de acción del fármaco.
Métodos de inferencia de computación
Normalmente, los métodos de inferencia computacional se utilizan principalmente para predecir dianas proteicas para fármacos de moléculas pequeñas basándose en el reconocimiento de patrones por ordenador. Sin embargo, este método también se podría utilizar para encontrar nuevas dianas para fármacos existentes o de reciente desarrollo. Al identificar el farmacóforo de la molécula del fármaco, se puede llevar a cabo el método de perfilado de reconocimiento de patrones cuando se identifica una nueva diana. Esto proporciona una idea de un posible mecanismo de acción, ya que se sabe de qué son responsables determinados componentes funcionales del fármaco cuando interactúan con una determinada zona de una proteína, lo que conduce a un efecto terapéutico.
Métodos basados en omics
Los métodos basados en la ómica utilizan tecnologías ómicas, como la quimioproteómica, la genética inversa y la genómica, la transcriptómica y la proteómica, para identificar los objetivos potenciales del compuesto de interés. Los enfoques de genética inversa y genómica, por ejemplo, utilizan perturbaciones genéticas (por ejemplo, CRISPR-Cas9 o ARNi) en combinación con el compuesto para identificar genes cuya inactivación o desactivación anula el efecto farmacológico del compuesto. Por otro lado, los perfiles transcriptómicos y proteómicos del compuesto se pueden utilizar para comparar con los perfiles de compuestos con objetivos conocidos. Gracias a la inferencia computacional, es posible entonces formular hipótesis sobre el mecanismo de acción del compuesto, que posteriormente se pueden probar.
Drogas con MOA conocida
Existen muchos medicamentos cuyo mecanismo de acción es conocido. Un ejemplo es la aspirina.
Aspirina
El mecanismo de acción de la aspirina implica la inhibición irreversible de la enzima ciclooxigenasa, suprimiendo así la producción de prostaglandinas y tromboxanos, reduciendo así el dolor y la inflamación. Este mecanismo de acción es específico de la aspirina y no es constante para todos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Más bien, la aspirina es el único AINE que inhibe irreversiblemente la COX-1.
Drogas con MOA desconocida
Algunos mecanismos de acción de los fármacos aún son desconocidos. Sin embargo, aunque se desconozca el mecanismo de acción de un determinado fármaco, éste sigue funcionando; simplemente se desconoce o no está claro cómo interactúa con los receptores y produce su efecto terapéutico.
- Acamprosate
- Antidepresivos
- Armodafinil
- Cannabidiol
- Cyclobenzaprine
- Demeclociclina
- Fabomotizole
- Litio
- Meprobamate
- Methocarbamol
- Paracetamol
- Fenitoína
- PRL-8-53
- Metformin
- Thalidomide
Modo de acción
En algunos artículos de la literatura, los términos "mecanismo de acción" y "modo de acción" se utilizan indistintamente, haciendo referencia normalmente a la forma en que el fármaco interactúa y produce un efecto médico. Sin embargo, en realidad, un modo de acción describe cambios funcionales o anatómicos, a nivel celular, resultantes de la exposición de un organismo vivo a una sustancia. Esto difiere de un mecanismo de acción, ya que es un término más específico que se centra en la interacción entre el fármaco en sí y una enzima o receptor y su forma particular de interacción, ya sea a través de inhibición, activación, agonismo o antagonismo. Además, el término "mecanismo de acción" es el término principal que se utiliza principalmente en farmacología, mientras que "modo de acción" aparecerá con más frecuencia en el campo de la microbiología o ciertos aspectos de la biología.
Véase también
- Modo de acción (MoA)
- Farmacodynamics
- Chemoproteomics
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