Mastocitosis

La mastocitosis, un tipo de enfermedad de los mastocitos, es un trastorno raro que afecta tanto a niños como a adultos causado por la acumulación de mastocitos funcionalmente defectuosos (también llamados mastocitos) y Precursores de mastocitos CD34+.

Las personas afectadas por mastocitosis son susceptibles a una variedad de síntomas, que incluyen picazón, urticaria y shock anafiláctico, causados por la liberación de histamina y otras sustancias proinflamatorias de los mastocitos.

Signos y síntomas

Mastocitosis

Cuando los mastocitos se desgranulan, las sustancias que se liberan pueden causar una serie de síntomas que pueden variar con el tiempo y variar en intensidad de leves a graves. Debido a que los mastocitos desempeñan un papel en las reacciones alérgicas, los síntomas de la mastocitosis a menudo son similares a los síntomas de una reacción alérgica. Pueden incluir, pero no se limitan a

• Fatiga
• Lesiones cutáneas (urticaria pigmentosa), picazón y urticaria dermatográfica (escribir piel)
• "Señal de Darier", una reacción al estrangulamiento o rasguño de lesiones urticaria.
• Incomodidad abdominal
• Nausea y vómitos
• Diarrea
• Olfactive intolerance
• Inflamación del oído / nariz / garganta
• Anafilaxis (shock de causas alérgicas o inmunes)
• Episodios de presión arterial muy baja (incluyendo shock) y desmayo
• Dolor de huesos o músculos
• Disminución de la densidad ósea o aumento de la densidad ósea (osteoporosis o osteoesclerosis)
• Dolor de cabeza
• Depresión
• Incomodidad ocular
• Aumento de la producción de ácido estomacal provocando úlceras pépticas (estimulación creciente de la célula enterocromota y estimulación directa de histamina en la célula parietal)
• Malabsorpción (debido a la inactivación de enzimas pancreáticas por mayor ácido)
• Hepatosplenomegalia

Hay pocos estudios cualitativos sobre los efectos de la mastocitosis en la vida diaria. Sin embargo, un estudio danés de 2018 describe el impacto multidimensional de la enfermedad en la vida cotidiana.

Fisiopatología

Los mastocitos se encuentran en el tejido conectivo, incluida la piel, el revestimiento del estómago y el intestino, y otros sitios. Desempeñan un papel importante en la defensa inmunitaria contra bacterias y parásitos. Al liberar "alarmas" químicas como la histamina, los mastocitos atraen a otros actores clave del sistema de defensa inmunitario a las áreas del cuerpo donde son necesarios.

Los mastocitos también parecen tener otras funciones. Debido a que se juntan alrededor de las heridas, los mastocitos pueden desempeñar un papel en la cicatrización de heridas. Por ejemplo, la picazón típica que se siente alrededor de una costra que se está curando puede ser causada por la histamina liberada por los mastocitos. Los investigadores también creen que los mastocitos pueden desempeñar un papel en el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis). No se ha encontrado ninguno con muy pocos o sin mastocitos, lo que indica a algunos científicos que es posible que no podamos sobrevivir con muy pocos mastocitos.

Los mastocitos expresan un receptor de superficie celular, c-kit (CD117), que es el receptor del factor de células madre (scf). En estudios de laboratorio, scf parece ser importante para la proliferación de mastocitos. Las mutaciones del gen que codifica el receptor c-kit (mutación KIT(D816V)), que conducen a la señalización constitutiva a través del receptor, se encuentran en >90% de los pacientes con mastocitosis sistémica.

Diagnóstico

El diagnóstico de urticaria pigmentosa (mastocitosis cutánea, véase más arriba) a menudo se puede realizar observando las lesiones características que son de color marrón oscuro y fijas. Una pequeña muestra de piel (biopsia) puede ayudar a confirmar el diagnóstico.

En caso de sospecha de enfermedad sistémica, el nivel de triptasa sérica en sangre puede ser de ayuda. Si el nivel básico de s-triptasa está elevado, esto implica que la mastocitosis puede ser sistémica. En casos de sospecha de SM, también se puede obtener ayuda del análisis de la mutación en KIT (D816V) en sangre periférica utilizando tecnología de PCR sensible.

Para establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica, se deben cumplir ciertos criterios. Se debe cumplir un criterio mayor + uno menor o 3 criterios menores:

Criterio mayor

• Infiltrados densos de células mástiles en la médula ósea o un órgano extracutáneo

Criterios menores

• Fenotipo aberrante en las células mástiles (pos. para CD2 y/o CD25)
• Morfología de la célula mástil aberrante (en forma de horquilla)
• Encontrar la mutación en KIT(D816V)
• S-tryptase √20 ng/ml

Otras enfermedades de los mastocitos

Otros tipos de enfermedad de mastocitos incluyen:

• Activación monoclonal de células mascota, definida por las definiciones de la Organización Mundial de la Salud 2010, también ha incrementado las células más pequeñas pero insuficiente para ser mastocitosis sistémica (en las definiciones de la Organización Mundial de la Salud)
• Síndrome de activación de células Mast – tiene un número normal de células mast, pero todos los síntomas y en algunos casos los marcadores genéticos de mastocitosis sistémica
• Otra enfermedad conocida pero rara de proliferación de células mascota es sarcoma de células más pequeñas.

Clasificación

La mastocitosis puede ocurrir en una variedad de formas:

Mastocitosis cutánea (MC)

• La mastocitosis cutánea más común es la mastocitosis maculopapular cutánea, previamente llamada papular urticaria pigmentosa (UP), más común en niños, aunque también se observa en adultos. Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) es una forma mucho más rara de mastocitosis cutánea que afecta a los adultos.^[2] MPCM y TMEP pueden ser parte de la mastocitosis sistémica indolente. Esto se debe considerar si los pacientes presentan síntomas sistémicos
• La erupción generalizada de mastocitosis cutánea (tipo adulto) es el patrón más común de mastocitosis que presenta al dermatólogo, siendo las lesiones más comunes las macules, pápulas o nódulos que se difunden sobre la mayor parte del cuerpo pero especialmente en los brazos superiores, las piernas y el tronco
• La mastocitosis cutánea difusa tiene una participación difusa en la que todo el integumento puede ser engrosado e infiltrado con células mástiles para producir un color naranja peculiar, dando lugar al término "naranja de memo".

La mastocitosis cutánea en niños generalmente se presenta en el primer año después del nacimiento y en la mayoría de los casos desaparece durante la adolescencia.

Mastocitosis sistémica (SM)

Inmunohistoquímica para el c-KIT destaca las células mástiles (secamente manchadas) en la mucosa del intestino delgado.

La mastocitosis sistémica afecta la médula ósea en la mayoría de los casos y, en algunos casos, otros órganos internos, además de la piel. Los mastocitos se acumulan en varios tejidos y pueden afectar órganos donde los mastocitos normalmente no habitan, como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, y órganos que tienen poblaciones normales pero donde los números aumentan. En el intestino, puede manifestarse como enterocolitis mastocítica. Sin embargo, los rangos normales para los recuentos de mastocitos en la mucosa del tracto gastrointestinal no están bien establecidos en la literatura y dependen de la ubicación exacta (por ejemplo, colon derecho versus izquierdo), género y poblaciones de pacientes (como pacientes asintomáticos versus pacientes con diarrea crónica). de etiología desconocida). Las tinciones cuantitativas de mastocitos pueden arrojar poca información de diagnóstico, y se justifican más estudios de investigación para determinar si la "enterocolitis mastocítica" verdaderamente representa una entidad distinta.

Hay cinco tipos de mastocitosis sistémica:

• Mastocitosis sistémica (ISM). El SM más común (con relación90%)
• Mastocitosis sistémica (SSM)
• Mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (SM-AHN)
• Mastocitosis sistémica agresiva (ASM)
• Leucemia de células madre (MCL)

Tratamiento

No hay cura para la mastocitosis, pero existen varios medicamentos para ayudar a tratar los síntomas:

Terapia anti-mediadores

• Los antihistamínicos bloquean los receptores dirigidos por la histamina liberados de las células más pequeñas. Ambos H₁ y H₂ Los bloqueadores pueden ser útiles, a menudo en combinación.
• Los antagonistas leucotrieno bloquean los receptores dirigidos por leucotririenes liberados de las células más pequeñas.
• Los estabilizadores de células mástiles ayudan a evitar que las células más pequeñas liberen su contenido químico. El ácido cromoglicico es el único medicamento aprobado específicamente por la FDA para el tratamiento de la mastocitosis. Ketotifen está disponible en Canadá y Europa y más recientemente en Estados Unidos. También está disponible como eyedrops (Zaditor).
• Los inhibidores de la bomba de protón ayudan a reducir la producción de ácido gástrico, que a menudo se incrementa en pacientes con mastocitosis. El ácido gástrico excesivo puede dañar el estómago, el esófago y el intestino delgado.
• La epinefrina limita los vasos sanguíneos y abre las vías respiratorias para mantener una circulación y ventilación adecuadas cuando la degranación excesiva de células más pequeñas ha causado anafilaxia.
• Salbutamol y otros agonistas beta-2 abren vías respiratorias que pueden restringirse en presencia de histamina.
• Los corticosteroides se pueden utilizar tópicamente, inhalados o sistémicamente para reducir la inflamación asociada con la mastocitosis.
• Los medicamentos para prevenir y tratar la osteoporosis incluyen Calcio-Vitamina D, bisfosfonatos y en casos raros inhibidores de RANK-L

Los antidepresivos son una herramienta importante y a menudo pasada por alto en el tratamiento de la mastocitosis. Se han observado depresión y otros síntomas neurológicos en la mastocitosis. Algunos antidepresivos, como la doxepina y la mirtazapina, son en sí mismos antihistamínicos potentes y pueden ayudar a aliviar los síntomas tanto físicos como cognitivos.

Terapia citorreductora

En casos de mastocitosis sistémica avanzada o casos raros con mastocitosis sistémica indolente con síntomas muy molestos, puede estar indicada la terapia citorreductora.

• - ¿Qué? Dado como inyecciones subcutáneas. Los efectos secundarios incluyen fatiga y síntomas similares a la gripe
• Cladribina (CdA). Quimioterapia que se administra como inyecciones subcutáneas. Los efectos secundarios incluyen inmunodeficiencia e infecciones.
• Inhibidores de la tirosina cinasa (TKI)
  • Midostaurin. TKI actuando en muchas diferentes caninas de tirosina, aprobadas por la FDA y EMA para la mastocitosis avanzada
  • Imatinib. Puede tener efecto en casos raros sin mutación en KIT(D816V)
  • Masitinib. Está siendo probado en pruebas. No está aprobado.
  • Midostaurin - 60% responder.
  • Avapritinib en juicios; actualmente ensayados pero mostrando promesa en reducción de niveles de triptasa.

El trasplante alogénico de células madre se ha usado en casos raros con mastocitosis sistémica agresiva en pacientes que se consideraban aptos para el procedimiento.

Otro

El tratamiento con luz ultravioleta puede aliviar los síntomas de la piel, pero puede aumentar el riesgo de cáncer de piel.

Pronóstico

Los pacientes con mastocitosis sistémica indolente tienen una expectativa de vida normal. El pronóstico para los pacientes con mastocitosis sistémica avanzada difiere según el tipo de enfermedad, siendo el LCM la forma más grave con una supervivencia corta.

Epidemiología

Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de la mastocitosis, pero la mastocitosis generalmente se ha considerado una "enfermedad huérfana"; Las enfermedades huérfanas afectan a 200 000 personas o menos en los Estados Unidos. Sin embargo, la mastocitosis a menudo puede ser mal diagnosticada, ya que generalmente ocurre como consecuencia de otra afección y, por lo tanto, puede ocurrir con más frecuencia de lo que se supone.^[

Investigación

Los científicos del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas han estado estudiando y tratando a pacientes con mastocitosis durante varios años en el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Algunos de los avances de investigación más importantes para este raro trastorno incluyen un mejor diagnóstico de la enfermedad de los mastocitos y la identificación de factores de crecimiento y mecanismos genéticos responsables de una mayor producción de mastocitos. Actualmente, los investigadores están evaluando enfoques para mejorar las formas de tratar la mastocitosis.

Los científicos también se están enfocando en identificar mutaciones asociadas a enfermedades (cambios en los genes). Los científicos del NIH han identificado algunas mutaciones que pueden ayudar a los investigadores a comprender las causas de la mastocitosis, mejorar el diagnóstico y desarrollar mejores tratamientos.

En Europa, la Red Europea de Competencia en Mastocitosis (ECNM) coordina estudios, registros y educación sobre mastocitosis.

Historia

Urticaria pigmentosa se describió por primera vez en 1869. El primer informe de un trastorno primario de mastocitos se atribuye a Unna, quien en 1887 informó que las lesiones cutáneas de urticaria pigmentosa contenían numerosos mastocitos. La mastocitosis sistémica fue reportada por primera vez por científicos franceses en 1936.