Macrólido

Erythromycin. El anillo macrolido es la lactona (ester cíclico) en la parte superior izquierda.

Clarithromycin

Roxithromycin

Los macrólidos son una clase de productos naturales que consisten en un gran anillo de lactona macrocíclica al que se pueden unir uno o más desoxiazúcares, generalmente cladinosa y desosamina. Los anillos de lactona suelen tener 14, 15 o 16 miembros. Los macrólidos pertenecen a la clase de policétidos de productos naturales. Algunos macrólidos tienen actividad antibiótica o antifúngica y se utilizan como fármacos. La rapamicina también es un macrólido y se desarrolló originalmente como un antifúngico, pero ahora se usa como un fármaco inmunosupresor y se está investigando como un posible tratamiento para la longevidad.

Los macrólidos son bacteriostáticos porque suprimen o inhiben el crecimiento bacteriano en lugar de matarlas por completo.

Definición

En general, cualquier lactona macrocíclica que tenga anillos de más de 8 miembros es candidata para esta clase. El macrociclo puede contener nitrógeno amínico, nitrógeno amídico (pero debe diferenciarse de los ciclopéptidos), un anillo de oxazol o un anillo de tiazol. Se excluyen los anillos bencénicos para diferenciarlos de los taninos. También se excluyen las lactamas en lugar de las lactonas (como en la familia de las ansamicinas). Se incluyen no solo macrociclos de 12 a 16 miembros sino también anillos más grandes como en tacrolimus.

Historia

El primer macrólido descubierto fue la eritromicina, que se usó por primera vez en 1952. La eritromicina se usó ampliamente como sustituto de la penicilina en los casos en que los pacientes eran alérgicos a la penicilina o tenían enfermedades resistentes a la penicilina. Posteriormente se desarrollaron macrólidos, como la azitromicina y la claritromicina, derivados de la modificación química de la eritromicina; estos compuestos fueron diseñados para ser absorbidos más fácilmente y tener menos efectos secundarios (la eritromicina causó efectos secundarios gastrointestinales en una proporción significativa de usuarios).

Usos

Los antibióticos macrólidos se usan para tratar infecciones causadas por bacterias grampositivas (p. ej., Streptococcus pneumoniae) y bacterias gramnegativas limitadas (p. ej., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae), y algunas infecciones de las vías respiratorias y de los tejidos blandos. El espectro antimicrobiano de los macrólidos es ligeramente más amplio que el de la penicilina y, por lo tanto, los macrólidos son un sustituto común para los pacientes con alergia a la penicilina. Los estreptococos beta-hemolíticos, los neumococos, los estafilococos y los enterococos suelen ser susceptibles a los macrólidos. A diferencia de la penicilina, se ha demostrado que los macrólidos son efectivos contra Legionella pneumophila, micoplasma, micobacterias, algunas rickettsias y clamidia.

Los macrólidos no deben usarse en herbívoros no rumiantes, como caballos y conejos. Rápidamente producen una reacción que causa trastornos digestivos fatales. Puede usarse en caballos de menos de un año, pero se debe tener cuidado de que otros caballos (como una yegua potro) no entren en contacto con el tratamiento con macrólidos.

Los macrólidos se pueden administrar de varias formas, como comprimidos, cápsulas, suspensiones, inyecciones y por vía tópica.

Mecanismo de acción

Antibacteriano

Los macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas. El mecanismo de acción de los macrólidos es la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas, y se cree que lo hacen al evitar que la peptidiltransferasa agregue el péptido en crecimiento unido al ARNt al siguiente aminoácido (de manera similar al cloranfenicol), así como al inhibir la traducción ribosómica bacteriana. Otro mecanismo potencial es la disociación prematura del peptidil-tRNA del ribosoma.

Los antibióticos macrólidos lo hacen uniéndose de forma reversible al sitio P en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Esta acción se considera bacteriostática. Los macrólidos se concentran activamente dentro de los leucocitos y, por lo tanto, se transportan al sitio de la infección.

Inmunomodulación

Panbronquiolitis difusa

Los antibióticos macrólidos eritromicina, claritromicina y roxitromicina han demostrado ser un tratamiento eficaz a largo plazo para la panbronquiolitis difusa (DPB) idiopática de la enfermedad pulmonar asiática prevalente. Los resultados exitosos de los macrólidos en DPB provienen del control de los síntomas a través de la inmunomodulación (ajuste de la respuesta inmune), con el beneficio adicional de los requisitos de dosis bajas.

Con la terapia con macrólidos en DPB, se logra una gran reducción en la inflamación y el daño bronquiolar mediante la supresión no solo de la proliferación de granulocitos de neutrófilos, sino también de la actividad de los linfocitos y las secreciones obstructivas en las vías respiratorias. Sin embargo, no se cree que los efectos antimicrobianos y antibióticos de los macrólidos participen en sus efectos beneficiosos para el tratamiento de la DPB. Esto es evidente, ya que la dosis del tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en los casos de DPB con la aparición de la bacteria Pseudomonas aeruginosa resistente a los macrólidos, la terapia con macrólidos todavía produce resultados antiinflamatorios sustanciales.

Ejemplos

Antibióticos macrólidos

Aprobado por la FDA de EE. UU.:

• Azithromycin - única; no inhibe extensamente CYP3A4
• Clarithromycin
• Erythromycin

Caplets Azithromycin

Aprobado por la FDA fuera de los EE. UU.:

• Carbomicina A
• Josamycin
• Kitasamycin
• Acetato de midecamicina/midecamicina
• Oleandomycin
• Solithromycin
• Spiramicina - aprobada en la UE y en otros países
• Troleandomycin - utilizado en Italia y Turquía
• Tylosin/tylocine - utilizado en animales
• Roxithromycin

Cetolidos

Los cetólidos son una clase de antibióticos estructuralmente relacionados con los macrólidos. Se utilizan para tratar infecciones del tracto respiratorio causadas por bacterias resistentes a los macrólidos. Los cetólidos son especialmente efectivos, ya que tienen dos sitios de unión al ribosoma.

Los cetólidos incluyen:

• Telithromycin - el primer y único ketolide aprobado
• Cethromycin
• Solithromycin

Fluorcetolidas

Los fluorocetólidos son una clase de antibióticos estructuralmente relacionados con los cetólidos. Los fluorocetólidos tienen tres sitios de interacción ribosómica.

Las fluorocetolidas incluyen:

• Solithromycin - el primero y actualmente el único fluoroketolide (no aprobado aún)

Macrólidos no antibióticos

Los fármacos tacrolimus, pimecrolimus y sirolimus, que se utilizan como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos. Tienen una actividad similar a la ciclosporina.

Fármacos antimicóticos

Los antimicóticos de polieno, como la anfotericina B, la nistatina, etc., son un subgrupo de macrólidos. Cruentaren es otro ejemplo de un macrólido antifúngico.

Macrólidos tóxicos

Se ha aislado y caracterizado una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias, como las micolactonas.

Resistencia

El principal medio de resistencia bacteriana a los macrólidos se produce mediante la metilación postranscripcional del ARN ribosómico bacteriano 23S. Esta resistencia adquirida puede ser mediada por plásmidos o cromosómica, es decir, a través de mutaciones, y da como resultado resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (un fenotipo resistente a MLS).

Otros dos tipos de resistencia adquirida que rara vez se observan incluyen la producción de enzimas que inactivan fármacos (esterasas o cinasas), así como la producción de proteínas de salida activas dependientes de ATP que transportan el fármaco fuera de la célula.

La azitromicina se ha utilizado para tratar la faringitis estreptocócica (infección por estreptococos del grupo A (GAS) causada por Streptococcus pyogenes) en pacientes sensibles a la penicilina; sin embargo, las cepas de GAS resistentes a los macrólidos no son infrecuentes. La cefalosporina es otra opción para estos pacientes.

Efectos secundarios

Un artículo de British Medical Journal de 2008 destaca que la combinación de algunos macrólidos y estatinas (utilizadas para reducir el colesterol) no es recomendable y puede conducir a una miopatía debilitante. Esto se debe a que algunos macrólidos (claritromicina y eritromicina, no azitromicina) son inhibidores potentes del sistema del citocromo P450, particularmente del CYP3A4. Los macrólidos, principalmente la eritromicina y la claritromicina, también tienen un efecto de clase de prolongación del intervalo QT, que puede provocar torsades de pointes. Los macrólidos exhiben reciclaje enterohepático; es decir, el fármaco se absorbe en el intestino y se envía al hígado, solo para excretarse en el duodeno en la bilis del hígado. Esto puede conducir a una acumulación del producto en el sistema, lo que provoca náuseas. En lactantes, el uso de eritromicina se ha asociado con estenosis pilórica.

También se sabe que algunos macrólidos causan colestasis, una afección en la que la bilis no puede fluir desde el hígado hasta el duodeno. Un nuevo estudio encontró una asociación entre el uso de eritromicina durante la infancia y el desarrollo de IHPS (estenosis pilórica hipertrófica infantil) en bebés. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo o la lactancia.

Una revisión Cochrane mostró que los síntomas gastrointestinales son el evento adverso más frecuente informado en la literatura.

Interacciones

Los macrólidos no deben tomarse con colchicina, ya que pueden provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de toxicidad por colchicina incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica.