Lorazepam

Lorazepam, vendido bajo la marca Ativan entre otros, es un medicamento de benzodiazepina. Se utiliza para tratar los trastornos de ansiedad, los problemas para dormir, la agitación intensa, las convulsiones activas, incluido el estado epiléptico, la abstinencia del alcohol y las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. También se usa durante la cirugía para interferir con la formación de la memoria y para sedar a quienes están siendo ventilados mecánicamente. También se utiliza, junto con otros tratamientos, para el síndrome coronario agudo por consumo de cocaína. Se puede administrar por vía oral o como una inyección en un músculo o una vena. Cuando se administra por inyección, el inicio de los efectos es entre uno y treinta minutos y los efectos duran hasta un día.

Los efectos secundarios comunes incluyen debilidad, somnolencia, presión arterial baja y disminución del esfuerzo para respirar. Cuando se administra por vía intravenosa, la persona debe ser monitoreada de cerca. Entre los que están deprimidos, puede haber un mayor riesgo de suicidio. Con el uso a largo plazo, se pueden requerir dosis mayores para lograr el mismo efecto. También se puede producir dependencia física y dependencia psicológica. Si se suspende repentinamente después de un uso prolongado, puede ocurrir el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas. Las personas mayores desarrollan con más frecuencia efectos adversos. En este grupo de edad, el lorazepam se asocia con caídas y fracturas de cadera. Debido a estas preocupaciones, el uso de lorazepam generalmente solo se recomienda durante un máximo de dos a cuatro semanas.

El lorazepam se patentó inicialmente en 1963 y salió a la venta en los Estados Unidos en 1977. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el 65º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 10 millones de recetas.

Usos médicos

Ansiedad

El lorazepam se usa en el tratamiento a corto plazo de la ansiedad grave. En los EE. UU., la FDA desaconseja el uso de benzodiazepinas como el lorazepam durante más de cuatro semanas. Es de acción rápida y útil en el tratamiento de la ansiedad de pánico de inicio rápido.

Lorazepam puede reducir eficazmente la agitación e inducir el sueño, y la duración de los efectos de una sola dosis lo convierte en una opción adecuada para el tratamiento a corto plazo del insomnio, especialmente en presencia de ansiedad intensa o terrores nocturnos. Tiene una duración de acción bastante corta.

Los síntomas de abstinencia, incluidos el insomnio de rebote y la ansiedad de rebote, pueden ocurrir después de siete días ' uso de lorazepam.

Convulsiones

Diazepam o lorazepam intravenoso son tratamientos de primera línea para el estado convulsivo epiléptico. Lorazepam es más efectivo que el diazepam y la fenitoína intravenosa en el tratamiento del estado epiléptico y tiene un menor riesgo de convulsiones continuas que podrían requerir medicamentos adicionales. Sin embargo, el fenobarbital tiene una tasa de éxito superior en comparación con Lorazepam y otros medicamentos, al menos en los ancianos.

Las propiedades anticonvulsivas de Lorazepam y el perfil farmacocinético hacen que el uso intravenoso sea confiable para terminar las convulsiones agudas, pero inducir sedación prolongada. Las benzodiacepinas orales, incluida la lorazepam, se usan ocasionalmente como tratamiento profiláctico a largo plazo de las convulsiones de ausencia resistente; Debido a la tolerancia gradual a sus efectos antisizados, las benzodiacepinas como el lorazepam no se consideran terapias de primera línea. Además, las características comunes de las convulsiones (hipersalivación, encogimiento de la mandíbula, la deglución involuntaria. Etc) representan algunos difíciles con respecto a la administración oral.

Las propiedades anticonvulsivas y depresores anticonvulsivas del Lorazepam y el SNC son útiles para el tratamiento y la prevención del síndrome de abstinencia de alcohol. En este entorno, la función hepática deteriorada no es un peligro con Lorazepam, ya que Lorazepam no requiere oxidación, en el hígado o de otro modo, para su metabolismo. Se observa que Lorazepam es la benzodiacepina más tolerable en aquellos con enfermedad hepática en etapa avanzada.

Sedation

lorazepam a veces se usa para individuos que reciben ventilación mecánica. Sin embargo, en personas críticas, se ha encontrado que el propofol es superior a Lorazepam tanto en efectividad como en costo general; Como resultado, ahora se fomenta el uso de propofol para esta indicación, mientras que se desaconseja el uso de lorazepam.

Su efectividad relativa para prevenir una nueva formación de memoria, junto con su capacidad para reducir la agitación y la ansiedad, hace que Lorazepam sea útil como premedicación. Se proporciona antes de un anestésico general para reducir la cantidad de anestesia requerida, o antes de los procedimientos despiertos desagradables, como en odontología o endoscopias, para reducir la ansiedad, aumentar el cumplimiento e inducir la amnesia para el procedimiento. Lorazepam por vía oral recibe 90 a 120 minutos antes de los procedimientos, y Lorazepam intravenoso tan tarde como 10 minutos antes de los procedimientos. Lorazepam a veces se usa como una alternativa al midazolam en la sedación paliativa. En las unidades de cuidados intensivos, el lorazepam a veces se usa para producir ansiolisis, hipnosis y amnesia.

agitación

lorazepam a veces se usa como una alternativa al haloperidol cuando existe la necesidad de sedación rápida de individuos violentos o agitados, pero se prefiere haloperidol más prometazina debido a una mejor efectividad y debido a los efectos adversos de Lorazepam en la función respiratoria. Sin embargo, los efectos adversos, como la desinhibición conductual, pueden hacer que las benzodiacepinas sean inapropiadas para algunas personas que son agudamente psicóticas. El delirio agudo a veces se trata con lorazepam, pero como puede causar efectos paradójicos, se da preferiblemente junto con haloperidol. Lorazepam se absorbe relativamente lentamente si se administra por vía intramuscular, una ruta común en situaciones de restricción.

Otro

Catatonia con incapacidad para hablar responde a Lorazepam. Los síntomas pueden reaparecer y el tratamiento durante algunos días puede ser necesario. La catatonia debido a la abstinencia abrupta o demasiado rápida de las benzodiacepinas, como parte del síndrome de retirada de benzodiacepina, también debe responder al tratamiento con lorazepam. Como Lorazepam puede tener efectos paradójicos, el haloperidol a veces se administra al mismo tiempo.

A veces se usa en quimioterapia, además de los medicamentos utilizados para tratar las náuseas y los vómitos, es decir, las náuseas y los vómitos causados o empeorados por la sensibilización psicológica a la idea de estar enfermos.

Efectos adversos

Muchos efectos beneficiosos de lorazepam (por ejemplo, sedante, relajante muscular, anti-ansiedad y efectos amnésicos) pueden convertirse en efectos adversos cuando no están deseados. Los efectos adversos pueden incluir sedación y presión arterial baja; Los efectos de lorazepam aumentan en combinación con otros medicamentos depresores del SNC. Otros efectos adversos incluyen confusión, ataxia, inhibir la formación de nuevos recuerdos, constricción de la pupila y efectos de resaca. Con el uso de benzodiazepina a largo plazo, no está claro si las alteraciones cognitivas vuelven completamente a la normalidad después de detener el uso de lorazepam; Los déficits cognitivos persisten durante al menos seis meses después del retiro, pero se puede requerir más de seis meses para la recuperación de la función cognitiva. Lorazepam parece tener efectos adversos más profundos en la memoria que otras benzodiacepinas; Demanda tanto la memoria explícita como implícita. En los ancianos, las caídas pueden ocurrir como resultado de benzodiacepinas. Los efectos adversos son más comunes en los ancianos, y aparecen en dosis más bajas que en las personas más jóvenes. Las benzodiacepinas pueden causar o empeorar la depresión. También pueden ocurrir efectos paradójicos, como el empeoramiento de las convulsiones o la excitación paradójica; Es más probable que ocurra la emoción paradójica en los ancianos, los niños, aquellos con antecedentes de abuso de alcohol y en personas con antecedentes de agresión o problemas de ira. Los efectos de Lorazepam son dependientes de la dosis, lo que significa que cuanto mayor sea la dosis, más fuertes serán los efectos (y los efectos secundarios). El uso de la dosis más pequeña necesaria para lograr los efectos deseados disminuye el riesgo de efectos adversos. Las drogas sedantes y las pastillas para dormir, incluida Lorazepam, se han asociado con un mayor riesgo de muerte.

La sedación es el efecto secundario que las personas que toman lorazepam informan con mayor frecuencia. En un grupo de alrededor de 3,500 personas tratadas por ansiedad, los efectos secundarios más comunes que se quejaban de Lorazepam fueron sedación (15.9%), mareos (6.9%), debilidad (4.2%) e inestabilidad (3.4%). Los efectos secundarios como la sedación y la inestabilidad aumentaron con la edad. También puede ocurrir deterioro cognitivo, desinhibición conductual y depresión respiratoria, así como la hipotensión.

• Efectos paradójicos: En algunos casos, los efectos paradójicos pueden producirse con benzodiazepinas, como el aumento de la hostilidad, la agresión, los desembolsos furiosos y la agitación psicomotora. Estos efectos se ven más comúnmente con lorazepam que con otras benzodiazepinas. Los efectos paradójicos son más propensos a ocurrir con dosis más altas, en personas con trastornos de personalidad preexistentes y con enfermedades psiquiátricas. Los estímulos frustrantes pueden desencadenar tales reacciones, aunque el medicamento puede haber sido recetado para ayudar a la persona a hacer frente a tal estrés y frustración en primer lugar. Como los efectos paradójicos parecen estar relacionados con la dosis, generalmente se subsiden en la reducción de dosis o en la retirada completa de lorazepam.
• Suicididad: Las benzodiazepinas están asociadas con un mayor riesgo de suicidio, posiblemente debido a la desinhibición. Las dosis más altas parecen conferir mayor riesgo.
• Efectos amnésicos: Entre las benzodiazepinas, lorazepam tiene efectos amnesicos relativamente fuertes, pero las personas pronto desarrollan tolerancia a esto con uso regular. Para evitar que la amnesia (o exceso de sedación) sea un problema, la dosis inicial total diaria de lorazepam no debe exceder de 2 mg. Esto también se aplica a la sedación nocturna. Cinco participantes en un estudio de sueño fueron prescritos lorazepam 4 mg por la noche, y la noche siguiente, tres sujetos inesperadamente voluntarios de la memoria vacíos para partes de ese día, un efecto que se redujo completamente después de dos a tres días de uso. Los efectos amnésicos no pueden estimarse en el grado de sedación presente, ya que los dos efectos no están relacionados.
• Lorazepam administrada de dosis altas o prolongadas con su solvente asociado puede causar intoxicación y envenenamiento con glucocol de propileno.

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiacepinas para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos en el clase.

Contraindicaciones

El lorazepam debe evitarse en personas con:

• Alergia o hipersensibilidad – Hipersensibilidad o alergias pasadas a lorazepam, a cualquier benzodiazepina, o a cualquiera de los ingredientes en tabletas o inyecciones de lorazepam
• Insuficiencia respiratoria – Benzodiazepinas, incluyendo lorazepam, pueden deprimir la unidad respiratoria del sistema nervioso central y se contraindican en insuficiencia respiratoria grave. Un ejemplo sería el uso inapropiado para aliviar la ansiedad asociada con el asma agudo grave. Los efectos axiolíticos también pueden ser perjudiciales para la voluntad y capacidad de una persona para luchar por el aliento. Sin embargo, si la ventilación mecánica se hace necesaria, el lorazepam se puede utilizar para facilitar la sedación profunda.
• Intoxicación aguda – Lorazepam puede interactuar sinérgicamente con los efectos del alcohol, los estupefacientes u otras sustancias psicoactivas. Por lo tanto, no debe administrarse a una persona borracha o intoxicada.
• Ataxia – Este es un signo neurológico clínico, que consiste en un movimiento inestable y torpe de las extremidades y torso, debido al fracaso de la coordinación del movimiento muscular bruto, más evidente en la posición y el caminar. Es la forma clásica en la que la intoxicación aguda del alcohol puede afectar a una persona. Las benzodiazepinas no deben ser administradas a personas ya-ataxic.
• El glaucoma agudo de ángulo estrecho – Lorazepam tiene efectos de dislatación de pupila, que pueden interferir aún más con el drenaje del humor acuoso de la cámara anterior del ojo, empeorando así el glaucoma de ángulo estrecho.
• Apnea del sueño – La apnea del sueño puede empeorar por los efectos depresivos del sistema nervioso central de Lorazepam. Puede reducir aún más la capacidad de la persona para proteger su vía respiratoria durante el sueño.
• Miastenia gravis – Esta afección se caracteriza por debilidad muscular, por lo que un relajante muscular como el lorazepam puede exacerbar los síntomas.
• Embarazo y lactancia – Lorazepam pertenece a la categoría D de embarazo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), lo que significa que es probable que cause daño al bebé en desarrollo si se toma durante el primer trimestre del embarazo. La evidencia es inconclusiva si el lorazepam si se toma temprano en el embarazo resulta en menor inteligencia, problemas neurodesarrollados, malformaciones físicas en la estructura cardíaca o facial, u otras malformaciones en algunos recién nacidos. El lorazepam dado a las mujeres embarazadas puede causar el síndrome del lactante en el neonato, o la depresión respiratoria necesaria ventilación. El uso regular de lorazepam durante el embarazo tardío (el tercer trimestre), conlleva un riesgo definido de síndrome de abstinencia benzodiacepina en el neonato. La retirada benzodiazepina neonatal puede incluir hipotonia, renuencia a chupar, hechizos apneicos, cyanosis, y respuestas metabólicas alteradas al estrés frío. Los síntomas del síndrome del lactante y el síndrome de abstinencia benzodiazepina neonatal han persistido de horas a meses después del nacimiento. Lorazepam también puede inhibir la glucuronidación del hígado fetal, lo que conduce a la ictericia neonatal. Lorazepam está presente en leche materna, por lo que la precaución debe ser ejercida sobre lactancia materna.

grupos específicos

• Niños y ancianos – La seguridad y eficacia del lorazepam no está bien determinada en niños menores de 18 años, pero se utiliza para tratar las incautaciones agudas. Los requisitos de la dosis deben individualizarse, especialmente en personas mayores y debilitadas en las que el riesgo de sobresedación es mayor. La terapia a largo plazo puede conducir a déficits cognitivos, especialmente en los ancianos, que sólo pueden ser parcialmente reversibles. Los ancianos metabolizan benzodiazepinas más lentamente que las personas más jóvenes y son más sensibles a los efectos adversos de las benzodiazepinas en comparación con los individuos más jóvenes incluso a niveles de plasma similares. Además, los ancianos tienden a tomar más drogas que pueden interactuar o mejorar los efectos de las benzodiazepinas. Se han encontrado benzodiazepinas, incluyendo lorazepam, para aumentar el riesgo de caídas y fracturas en los ancianos. Como resultado, las recomendaciones de dosis para los ancianos son aproximadamente la mitad de las utilizadas en los individuos más jóvenes y se utilizan durante no más de dos semanas. Lorazepam también puede ser más lento para aclarar en los ancianos, lo que conduce potencialmente a la acumulación y efectos mejorados. Lorazepam, similar a otras benzodiazepinas y no benzodiazepinas, causa deficiencias en el equilibrio corporal y la estabilidad permanente en individuos que despiertan por la noche o la mañana siguiente. Frecuentemente se reportan caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estas deficiencias. La tolerancia parcial, pero incompleta, se desarrolla a estas deficiencias.
• Insuficiencia hepática o renal – Lorazepam puede ser más seguro que la mayoría de las benzodiazepinas en personas con función hepática deficiente. Como oxazepam, no requiere oxidación hepática, pero sólo glucuronidación hepática en lorazepam-glucuronida. Por lo tanto, la función hepática deficiente es poco probable que resulte en acumulación de lorazepam en un grado que causa reacciones adversas. Del mismo modo la enfermedad renal tiene efectos mínimos en los niveles de lorazepam.
• Premedicación quirúrgica – El consentimiento informado dado sólo después de recibir la premedicación de lorazepam podría tener su validez impugnada más adelante. El personal debe utilizar chaperones para protegerse de las denuncias de abusos durante el tratamiento. Tales alegaciones pueden surgir debido a la amnesia incompleta, la desinhibición y la incapacidad para procesar cues. Debido a su duración relativamente larga de los efectos residuales (sedación, ataxia, hipotensión y amnesia), la premedicación de lorazepam se adapta mejor al uso hospitalario. Las personas no deben ser liberadas del hospital dentro de las 24 horas siguientes a recibir premedicación de lorazepam a menos que vayan acompañadas por un cuidador. Tampoco deben conducir, operar maquinaria o utilizar alcohol en este período.
• drogodependencia y alcohol – El riesgo de abuso de lorazepam aumenta en las personas dependientes.
• Los trastornos psiquiátricos comorbidos también aumentan el riesgo de dependencia y efectos adversos paradójicos.

Tolerancia y dependencia

La dependencia tipificada por un síndrome de abstinencia ocurre en aproximadamente un tercio de las personas que reciben tratamiento durante más de cuatro semanas con una benzodiazepina. Las dosis más altas y los períodos de uso más prolongados aumentan el riesgo de desarrollar una dependencia de las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas potentes con una vida media relativamente corta, como lorazepam, alprazolam y triazolam, tienen el mayor riesgo de causar dependencia.

Si el tratamiento regular se continúa durante más de cuatro a seis meses, es posible que sea necesario aumentar la dosis para mantener los efectos, pero los síntomas resistentes al tratamiento pueden ser, de hecho, síntomas de abstinencia de benzodiacepinas. Debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos, las benzodiazepinas generalmente no se recomiendan para uso a largo plazo para el tratamiento de la epilepsia. El aumento de la dosis puede superar la tolerancia, pero luego se puede desarrollar tolerancia a la dosis más alta y los efectos adversos pueden persistir y empeorar. El mecanismo de tolerancia a las benzodiazepinas es complejo e implica la regulación a la baja del receptor GABAA, alteraciones en la configuración de la subunidad de los receptores GABA_A, desacoplamiento e internalización del sitio de unión de la benzodiazepina del receptor GABA_A complejos, así como cambios en la expresión génica.

La probabilidad de dependencia es relativamente alta con lorazepam en comparación con otras benzodiazepinas. La vida media sérica relativamente corta de lorazepam, su confinamiento principalmente en la sangre y su metabolito inactivo pueden dar lugar a fenómenos de abstinencia entre dosis y antojos de dosis siguiente, que pueden reforzar la dependencia psicológica. Debido a su alta potencia, la dosis más pequeña de lorazepam de 0,5 mg también es una dosis importante. Para minimizar el riesgo de dependencia física/psicológica, es mejor usar lorazepam solo a corto plazo, en la dosis efectiva más baja. Si se ha usado alguna benzodiazepina a largo plazo, la recomendación es una disminución gradual de la dosis durante un período de semanas, meses o más, según la dosis y la duración del uso, el grado de dependencia y el individuo.

Dejar el uso de lorazepam a largo plazo se puede lograr de manera más realista mediante un cambio gradual a una dosis equivalente de diazepam y un período de estabilización en esto, y solo luego iniciar reducciones de dosis. La ventaja de cambiar a diazepam es que las reducciones de dosis se sienten de forma menos aguda, debido a las vidas medias más prolongadas (20 a 200 h) del diazepam y sus metabolitos activos.

Retiro

En la interrupción abrupta o demasiado rápida de lorazepam, se han observado ansiedad y signos de abstinencia física, similares a los observados en la abstinencia del alcohol y los barbitúricos. El lorazepam, al igual que otras benzodiazepinas, puede causar dependencia física, adicción y síndrome de abstinencia de benzodiazepinas. Cuanto mayor sea la dosis y más tiempo se tome el medicamento, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. Sin embargo, los síntomas de abstinencia pueden ocurrir a partir de dosis estándar y también después de un uso a corto plazo. El tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse lo antes posible mediante un régimen de reducción de dosis lento y gradual. Los efectos de rebote a menudo se asemejan a la afección que se está tratando, pero generalmente a un nivel más intenso y pueden ser difíciles de diagnosticar. Los síntomas de abstinencia pueden variar desde ansiedad e insomnio leves hasta síntomas más graves, como convulsiones y psicosis. El riesgo y la gravedad de la abstinencia aumentan con el uso a largo plazo, el uso de dosis altas, la reducción abrupta o demasiado rápida, entre otros factores. Las benzodiazepinas de acción corta, como el lorazepam, tienen más probabilidades de causar un síndrome de abstinencia más grave en comparación con las benzodiazepinas de acción prolongada.

Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir después de tomar dosis terapéuticas de lorazepam durante tan solo una semana. Los síntomas de abstinencia incluyen dolores de cabeza, ansiedad, tensión, depresión, insomnio, inquietud, confusión, irritabilidad, sudoración, disforia, mareos, desrealización, despersonalización, entumecimiento/hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el sonido y el olfato, distorsiones de la percepción, náuseas, vómitos., diarrea, pérdida de apetito, alucinaciones, delirio, convulsiones, temblor, calambres estomacales, mialgia, agitación, palpitaciones, taquicardia, ataques de pánico, pérdida de memoria a corto plazo e hipertermia. La benzodiazepina tarda entre 18 y 36 horas en eliminarse del cuerpo. La facilidad de la dependencia física al lorazepam (la marca Ativan fue citada en particular) y su retiro llamaron la atención del público británico a principios de la década de 1980 en la serie de televisión de la BBC de Esther Rantzen That's Life!, en un reportaje sobre la droga a lo largo de varios episodios.

Interacciones

Normalmente, el lorazepam no es mortal en caso de sobredosis, pero puede causar depresión respiratoria si se toma en sobredosis con alcohol. La combinación también provoca una mayor potenciación de los efectos desinhibidores y amnésicos de ambas drogas, con consecuencias potencialmente vergonzosas o criminales. Algunos expertos aconsejan advertir a las personas que no beban alcohol mientras reciben tratamiento con lorazepam, pero estas advertencias claras no son universales.

También pueden ocurrir efectos adversos mayores cuando el lorazepam se usa con otras drogas, como opioides u otros hipnóticos. El lorazepam también puede interactuar con la rifabutina. El valproato inhibe el metabolismo del lorazepam, mientras que la carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína y rifampicina aumentan su tasa de metabolismo. Algunos antidepresivos, fármacos antiepilépticos como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, antihistamínicos sedantes, opiáceos, antipsicóticos y alcohol, cuando se toman con lorazepam pueden aumentar los efectos sedantes.

Sobredosis

En casos de sospecha de sobredosis de lorazepam, es importante establecer si la persona es un usuario regular de lorazepam u otras benzodiazepinas, ya que el uso regular provoca el desarrollo de tolerancia. Además, hay que comprobar si también se ingirieron otras sustancias.

Los signos de sobredosis van desde confusión mental, disartria, reacciones paradójicas, somnolencia, hipotonía, ataxia, hipotensión, estado hipnótico, coma, depresión cardiovascular, depresión respiratoria y muerte. Sin embargo, las sobredosis fatales con benzodiazepinas solas son raras y menos comunes que con barbitúricos. Esta diferencia se debe en gran medida a la actividad de las benzodiazepinas como modulador de los neurorreceptores y no como activador per se. Sin embargo, el lorazepam y medicamentos similares actúan en sinergia con el alcohol, lo que aumenta el riesgo de sobredosis.

El tratamiento temprano de las personas en estado de alerta incluye eméticos, lavado gástrico y carbón activado. De lo contrario, el manejo es por observación, incluidos los signos vitales, apoyo y, solo si es necesario, considerando los riesgos de hacerlo, administrando flumazenil intravenoso.

Lo ideal es cuidar a las personas en un entorno amable y libre de frustraciones, ya que, cuando se administran o se toman en dosis altas, es más probable que las benzodiazepinas provoquen reacciones paradójicas. Si se muestra simpatía, incluso si es fingida de forma bastante tosca, la gente puede responder solícitamente, pero puede responder con una agresión desproporcionada a las señales frustrantes. El asesoramiento oportunista tiene un valor limitado aquí, ya que es poco probable que la persona lo recuerde más tarde debido a la amnesia anterógrada inducida por fármacos.

Detección en fluidos corporales

El lorazepam se puede cuantificar en sangre o plasma para confirmar el envenenamiento en personas hospitalizadas, proporcionar evidencia de un arresto por conducir bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico legal de muerte. Las concentraciones sanguíneas o plasmáticas suelen estar en un rango de 10 a 300 μg/L en personas que reciben el fármaco en forma terapéutica o en aquellas arrestadas por problemas de conducción. Se encuentran aproximadamente 300–1000 μg/L en personas después de una sobredosis aguda. Es posible que el lorazepam no se detecte mediante los exámenes de detección de benzodiazepinas en la orina que se usan comúnmente. Esto se debe a que la mayoría de estas pruebas de cribado solo son capaces de detectar benzodiazepinas que sufren el metabolismo del glucurónido de oxazepam.

Farmacología

El lorazepam tiene propiedades ansiolíticas, sedantes, hipnóticas, amnésicas, anticonvulsivas y relajantes musculares. Es de alta potencia y benzodiazepina de acción intermedia, y su singularidad, ventajas y desventajas se explican en gran medida por sus propiedades farmacocinéticas (pobre solubilidad en agua y lípidos, alta unión a proteínas y metabolismo anoxidativo a una forma de glucurónido farmacológicamente inactiva) y por su alta potencia relativa (1 mg de lorazepam tiene el mismo efecto que 10 mg de diazepam). La vida media biológica del lorazepam es de 10 a 20 horas.

Farmacocinética

El lorazepam se une en gran medida a las proteínas y se metaboliza ampliamente en metabolitos farmacológicamente inactivos. Debido a su escasa solubilidad en lípidos, el lorazepam se absorbe con relativa lentitud por vía oral y no es adecuado para la administración rectal. Sin embargo, su baja liposolubilidad y su alto grado de unión a proteínas (85-90%) hacen que su volumen de distribución sea principalmente en el compartimento vascular, lo que provoca efectos pico relativamente prolongados. Esto contrasta con el diazepam altamente soluble en lípidos que, aunque se absorbe rápidamente por vía oral o rectal, pronto se redistribuye del suero a otras partes del cuerpo, en particular, a la grasa corporal. Esto explica por qué una dosis de lorazepam, a pesar de su vida media sérica más corta, tiene efectos máximos más prolongados que una dosis equivalente de diazepam. El lorazepam se conjuga rápidamente en su grupo 3-hidroxi en glucurónido de lorazepam, que luego se excreta en la orina. El glucurónido de lorazepam no tiene actividad demostrable en el SNC en animales. Los niveles plasmáticos de lorazepam son proporcionales a la dosis administrada. No hay evidencia de acumulación de lorazepam en la administración hasta los seis meses. Con la administración regular, el diazepam se acumulará, ya que tiene una vida media más larga y metabolitos activos, estos metabolitos también tienen una vida media más larga.

Ejemplo clínico: El diazepam ha sido durante mucho tiempo un fármaco de elección para el estado epiléptico; su alta solubilidad en lípidos significa que se absorbe con la misma velocidad ya sea que se administre por vía oral o rectal (las vías no intravenosas son convenientes fuera de los entornos hospitalarios), pero la alta solubilidad en lípidos del diazepam también significa que no permanece en el espacio vascular, pero pronto redistribuye en otros tejidos del cuerpo. Por lo tanto, puede ser necesario repetir las dosis de diazepam para mantener los efectos anticonvulsivos máximos, lo que resulta en una acumulación excesiva en el cuerpo. Lorazepam es un caso diferente; su baja liposolubilidad hace que se absorba con relativa lentitud por cualquier vía que no sea la intravenosa, pero una vez inyectado, no se redistribuirá significativamente más allá del espacio vascular. Por lo tanto, los efectos anticonvulsivos del lorazepam son más duraderos, lo que reduce la necesidad de dosis repetidas. Si se sabe que una persona deja de tener convulsiones después de solo una o dos dosis de diazepam, puede ser preferible porque los efectos sedantes posteriores serán menores que si se administra una dosis única de lorazepam (los efectos anticonvulsivos/sedantes de diazepam desaparecen después de 15 a 30 minutos)., pero los efectos del lorazepam duran de 12 a 24 horas). Sin embargo, la sedación prolongada con lorazepam puede ser una compensación aceptable por la duración confiable de sus efectos, particularmente si la persona necesita ser trasladada a otro centro. Aunque el lorazepam no es necesariamente mejor que el diazepam en la terminación inicial de las convulsiones, el lorazepam está, sin embargo, reemplazando al diazepam como el agente intravenoso de elección en el estado epiléptico.

Los niveles séricos de lorazepam son proporcionales a la dosis administrada. Administrar 2 mg de lorazepam por vía oral dará como resultado un nivel sérico total máximo de alrededor de 20 ng/mL alrededor de dos horas más tarde, la mitad del cual es lorazepam, la mitad de su metabolito inactivo, lorazepam-glucurónido. Una dosis similar de lorazepam administrada por vía intravenosa dará como resultado un nivel sérico máximo más temprano y más alto, con una proporción relativa más alta de lorazepam no metabolizado (activo). Con la administración regular, los niveles séricos máximos se alcanzan después de tres días. El uso a largo plazo, hasta seis meses, no da como resultado una mayor acumulación. Al suspenderlo, los niveles séricos de lorazepam se vuelven insignificantes después de tres días e indetectables después de aproximadamente una semana. El lorazepam se metaboliza en el hígado por conjugación en lorazepam-glucurónido inactivo. Este metabolismo no implica la oxidación del hígado, por lo que es relativamente poco afectado por la reducción de la función hepática. El lorazepam-glucurónido es más soluble en agua que su precursor, por lo que se distribuye más ampliamente en el cuerpo, lo que lleva a una vida media más larga que la del lorazepam. El lorazepam-glucurónido finalmente se excreta por los riñones y, debido a su acumulación en los tejidos, permanece detectable, particularmente en la orina, durante mucho más tiempo que el lorazepam.

Farmacodinámica

En relación con otras benzodiazepinas, se cree que el lorazepam tiene una gran afinidad por los receptores GABA, lo que también puede explicar sus marcados efectos amnésicos. Sus principales efectos farmacológicos son la potenciación de los efectos del neurotransmisor GABA en el receptor GABA_A. Las benzodiazepinas, como el lorazepam, mejoran los efectos del GABA en el receptor GABA_A aumentando la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en los receptores GABA_A; lo que resulta en las acciones terapéuticas de las benzodiazepinas. Sin embargo, por sí solos no activan los receptores GABA_A, sino que requieren la presencia del neurotransmisor GABA. Por lo tanto, el efecto de las benzodiazepinas es potenciar los efectos del neurotransmisor GABA.

La magnitud y la duración de los efectos del lorazepam están relacionadas con la dosis, lo que significa que las dosis más altas tienen efectos más fuertes y duraderos, porque el cerebro tiene capacidad de reserva del receptor del fármaco de las benzodiazepinas, y las dosis clínicas únicas conducen solo a una ocupación de alrededor del 3 %. de los receptores disponibles.

Las propiedades anticonvulsivas del lorazepam y otras benzodiazepinas pueden deberse, en parte o en su totalidad, a la unión a los canales de sodio dependientes del voltaje en lugar de a los receptores de las benzodiazepinas. El disparo repetitivo sostenido parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas de ralentizar la recuperación de los canales de sodio desde la inactivación hasta la desactivación en cultivos de células de la médula espinal de ratón, lo que prolonga el período refractario.

Propiedades físicas y formulaciones

El lorazepam puro es un polvo casi blanco que es casi insoluble en agua y aceite. En forma medicinal, está disponible principalmente como tabletas y solución inyectable, pero, en algunos lugares, también está disponible como parche para la piel, solución oral y tableta sublingual.

Los comprimidos y jarabes de lorazepam se administran únicamente por vía oral. Los comprimidos de lorazepam de la marca Ativan también contienen lactosa, celulosa microcristalina, polacrilina, estearato de magnesio y colorantes (índigo carmín en comprimidos azules y tartrazina en comprimidos amarillos). Lorazepam inyectable formulado con polietilenglicol 400 en propilenglicol con alcohol bencílico al 2,0% como conservante.

La solución inyectable de lorazepam se administra por inyección intramuscular profunda o por inyección intravenosa. La solución inyectable viene en ampollas de 1 ml que contienen 2 o 4 mg de lorazepam. Los disolventes utilizados son polietilenglicol 400 y propilenglicol. Como conservante, la solución inyectable contiene alcohol bencílico. Se ha informado toxicidad por propilenglicol en el caso de una persona que recibe una infusión continua de lorazepam. Las inyecciones intravenosas deben administrarse lentamente y deben controlarse de cerca para detectar efectos secundarios, como depresión respiratoria, hipotensión o pérdida del control de las vías respiratorias.

Los efectos máximos coinciden aproximadamente con los niveles séricos máximos, que ocurren 10 minutos después de la inyección intravenosa, hasta 60 minutos después de la inyección intramuscular y entre 90 y 120 minutos después de la administración oral, pero los efectos iniciales se notan antes. Una dosis clínicamente relevante de lorazepam normalmente será efectiva durante seis a 12 horas, por lo que no es adecuada para la administración regular una vez al día, por lo que generalmente se prescribe de dos a cuatro dosis diarias cuando se toma con regularidad, pero esto puede extenderse a cinco o seis. especialmente en el caso de personas mayores que no podían manejar grandes dosis a la vez.

Las formulaciones tópicas de lorazepam, aunque se usan como tratamiento para las náuseas, especialmente en personas en cuidados paliativos, no deben usarse de esta forma y para este propósito, ya que no se ha demostrado su eficacia.

Historia

Históricamente, Lorazepam es uno de los " clásico " Benzodiazepinas. Otros incluyen Diazepam, Clonazepam, Oxazepam, Nitrazepam, Flurazepam, Bromazepam y Clorazepate. Lorazepam fue introducido por primera vez por Wyeth Pharmaceuticals en 1977 bajo las marcas Ativan y Temesta. La droga fue desarrollada por D.J. Richards, presidente de investigación. La patente original de Wyeth sobre Lorazepam expiró en los Estados Unidos.

Sociedad y cultura

uso recreativo

lorazepam también se usa para otros fines, como el uso recreativo, en el que se toma el medicamento para lograr un máximo, o cuando el medicamento continúa a largo plazo contra el asesoramiento médico.

Un estudio del gobierno de los Estados Unidos a gran escala, en todo el país, de las visitas al departamento de emergencias relacionadas con las farmacéuticas por Samhsa encontró que los hipnóticos sedantes son los productos farmacéuticos más utilizados fuera de su propósito médico prescrito en los Estados Unidos, con el 35% de las drogas relacionadas con las drogas Visitas del departamento de emergencias que involucran hipnóticos sedantes. En esta categoría, las benzodiacepinas se usan más comúnmente. Los machos y las hembras usan benzodiacepinas para fines no médicos por igual. De los medicamentos utilizados en el intento de suicidio, las benzodiacepinas son los medicamentos farmacéuticos más utilizados, con el 26% de los intentos de suicidio que los involucran. Lorazepam fue la tercera benzodiacepina más común utilizada fuera de la prescripción en estas estadísticas de visitas a la sala de emergencias.

Estado legal

lorazepam es una droga de la Lista IV bajo la Ley de Sustancias Controladas en los Estados Unidos e internacionalmente bajo la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas. Es una droga de la Lista IV bajo la Ley de Drogas y Sustancias Controladas en Canadá. En el Reino Unido, es una droga controlada de Clase C, Anexo 4 bajo el mal uso de las Regulaciones de Drogas 2001.

precios

En 2000, la compañía farmacéutica de EE. UU. Mylan acordó pagar $ 147 millones para resolver las acusaciones de la FTC de que habían aumentado el precio de Lorazepam genérico en un 2600% y Clorazepate genérico en un 3200% en 1998 después de haber obtenido acuerdos de licencia exclusivos para ciertos. ingredientes.