Lisurida
Lisuride, que se comercializa bajo la marca Dopergin entre otras, es un medicamento monoaminérgico de la clase de las ergolinas que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la migraña y los niveles elevados de prolactina. Se toma por vía oral.
Los efectos secundarios de la lisurida incluyen náuseas y vómitos, mareos, dolor de cabeza, fatiga o somnolencia, insomnio o insomnio, trastornos gastrointestinales como dolor abdominal o diarrea, congestión nasal o goteo nasal e hipotensión, alucinaciones o confusión (particularmente en dosis altas). En raras ocasiones, se han reportado efectos secundarios graves como fibrosis cardíaca o pulmonar con el uso a largo plazo, pero son extremadamente poco comunes.
La lisurida actúa como un agonista y antagonista mixto de los receptores de dopamina, serotonina y adrenérgicos. Se cree que la activación de receptores de dopamina específicos es responsable de su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de su capacidad para suprimir los niveles de prolactina, mientras que se cree que las interacciones con los receptores de serotonina son las principales responsables de su eficacia en la migraña.
Usos médicos
La lisurida se utiliza para reducir la prolactina y, en dosis bajas, para prevenir los ataques de migraña. Se ha defendido el uso de lisurida como medicación antiparkinsoniana inicial para la enfermedad de Parkinson, retrasando la necesidad de levodopa hasta que la lisurida se vuelva insuficiente para controlar los síntomas parkinsonianos. No hay pruebas suficientes para apoyar la lisurida en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada como alternativa a la levodopa o la bromocriptina.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de la lisurida incluyen náuseas y disminución de la presión arterial, entre otros.
Farmacología
Farmacodynamics
La lisurida es un ligando de los receptores de dopamina, serotonina y adrenérgicos, así como del receptor de histamina H1. Tiene afinidad subnanomolar por los receptores de dopamina D2 y D3, los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT1D y los receptores adrenérgicos α2A, α2B y α2C, y afinidad nanomolar baja por los receptores de dopamina D1, D4 y D5, los receptores de serotonina 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C, los receptores adrenérgicos α1A, α1B y α1D y el receptor de histamina H1. La lisurida es un agonista parcial de los receptores D2, D3, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT5A y H1, un agonista completo o casi completo de los receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D, y un antagonista silencioso del receptor 5-HT2B y de los receptores adrenérgicos α1A, α2A, α2B y α2C. Debido a su actividad farmacológica altamente no selectiva, la lisurida se describe como una "droga sucia". Se cree que la eficacia de la lisurida en la enfermedad de Parkinson y la hiperprolactinemia se debe principalmente a la activación de los receptores de dopamina D2.
Si bien la lisurida tiene un perfil de unión al receptor similar al de la dietilamida del ácido lisérgico ergolina (LSD; N,N-dietillisergamida), más conocida y químicamente similar, y actúa como un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT2A, carece de los efectos psicodélicos del LSD. Las investigaciones sugieren que la falta de efectos psicodélicos con la lisurida surge del agonismo sesgado del receptor 5-HT2A. La estimulación del protómero 5-HT2A dentro del complejo receptor 5-HT2A–mGlu2 evoca efectos psicodélicos, mientras que estos efectos no ocurren durante la estimulación exclusiva de los receptores 5-HT2A monoméricos. En consecuencia, están involucradas diferentes proteínas G. La lisurida se comporta como un agonista del monómero del receptor 5-HT2A. Dado que antagoniza competitivamente los efectos del LSD, puede considerarse un antagonista del protómero del heterómero 5-HT2A–mGluR. Los oligómeros de GPCR son entidades discretas y, por lo general, poseen propiedades distintas de las de sus receptores monoméricos originales.
La lisurida suprime los niveles de prolactina de forma dependiente de la dosis debido a su actividad dopaminérgica. Como antagonista del receptor 5-HT2B, la lisurida no presenta riesgo de valvulopatía cardíaca, a diferencia de las ergolinas relacionadas, como la pergolida y la cabergolina.
Mínimas cantidades de lisurida suprimen la activación de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal, presumiblemente debido a la actividad agonista de los receptores 5-HT1A. Las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus fueron aceleradas por el fármaco en dosis algo más altas, en consonancia con la actividad antagonista del receptor α1-adrenérgico. Las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta demostraron una respuesta variable.
| Sitio | Afinidad (Ki [nM]) | Eficacia (E)max [%] | Medida |
|---|---|---|---|
| D1 | 65 | ? | ? |
| D2S | 0.34 | 55 | Agonista parcial |
| D2L | 0.66 | 21 | Agonista parcial |
| D3 | 0,28 | 49 | Agonista parcial |
| D4 | 4.6 | 32 | Agonista parcial |
| D5 | 3.5 | ? | ? |
| 5-HT1A | 0.15 | 98 | Agonista completo |
| 5-HT1B | 19 | 85 | Agonista parcial |
| 5-HT1D | 0.98 | 81 | Agonista parcial |
| 5-HT2A | 2.8 | 52 | Agonista parcial |
| 5-HT2B | 1.3 | 0 | Silent antagonist |
| 5-HT2C | 6.6 | 75 | Agonista parcial |
| 5-HT5A | ? | 11 | Agonista parcial |
| α1A | 5,5 | 0 | Silent antagonist |
| α1B | 17 | ? | ? |
| α1D | 3.0 | ? | ? |
| α2A | 0,055 | 0 | Silent antagonist |
| α2B | 0,13 | 0 | Silent antagonist |
| α2C | 0,13 | 0 | Silent antagonist |
| α2D | 0,79 | ? | ? |
| β1 | 68 | ? | ? |
| β2 | 7.9 | ? | ? |
| H1 | 35 | ? | Agonista parcial |
| M1 | √10,000 | – | – |
| Notas: Todos los receptores son humanos excepto α2D-adrenergico, que es rata (sin contraparte humana). | |||
Farmacocinética
La absorción de lisurida en el tracto gastrointestinal con la administración oral es completa. La biodisponibilidad absoluta de lisurida es del 10 al 20% debido al alto metabolismo de primer paso. La unión de lisurida a proteínas plasmáticas es del 60 al 70%. Los niveles máximos de lisurida se producen entre 60 y 80 minutos después de la ingestión con una alta variabilidad entre individuos. La semivida de eliminación de lisurida es de aproximadamente 2 horas. Esto es más corto que la de la mayoría de los demás agonistas de la dopamina. Lisurida tiene más de 15 metabolitos conocidos.
Química
La lisurida se describe como base libre y como sal de maleato de hidrógeno.
La bromación de la lisurida produce bromergurida (2-bromolisurida), que tiene un "perfil farmacodinámico inverso" en comparación con el de la lisurida.
Historia
La lisurida fue sintetizada por Zikán y Semonský en el Instituto de Investigación de Farmacia y Bioquímica de Praga (posteriormente SPOFA) como un agente antimigrañoso análogo a la metisergida y fue descrita en 1960. Fue comercializada a principios de los años 70.
Sociedad y cultura
Nombres genéricos
Lisurida es la DCI y lysurida es la BAN.
Marcas
Lisuride se ha comercializado bajo marcas comerciales como Arolac, Cuvalit, Dopagon, Dopergin, Dopergine, Eunal, Lisenil, Lizenil, Lysenyl, Proclacam, Prolacam y Revanil.
Disponibilidad
Anteriormente, la lisurida estaba más ampliamente disponible en todo el mundo, pero a partir de 2020 parece que se comercializa solo en Egipto, Francia, Italia, Kuwait, Líbano, México, Nueva Zelanda y Pakistán. Actualmente, la lisurida no está disponible en los Estados Unidos, ya que el fármaco no tuvo éxito comercial.
Research
Las investigaciones clínicas preliminares sugieren que la administración transdérmica de lisurida puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como la lisurida tiene una biodisponibilidad baja cuando se toma por vía oral y tiene una vida media corta, la administración transdérmica continua ofrece ventajas significativas y podría convertir al compuesto en un agente terapéutico mucho más consistente. La lisurida se encontraba en desarrollo como parche transdérmico e implante subcutáneo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas y las discinesias en las décadas de 2000 y 2010, pero su desarrollo se interrumpió.
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