Liposoma catiónico
Los liposomas catiónicos son estructuras esféricas que contienen lípidos con carga positiva. Los liposomas catiónicos pueden variar en tamaño entre 40 nm y 500 nm, y pueden tener una bicapa lipídica (monolamelares) o múltiples bicapas lipídicas (multilamelares). La carga positiva de los fosfolípidos permite que los liposomas catiónicos formen complejos con ácidos nucleicos con carga negativa (ADN, ARNm y ARNi) a través de interacciones iónicas. Al interactuar con los ácidos nucleicos, los liposomas catiónicos forman grupos de vesículas agregadas. Estas interacciones permiten que los liposomas catiónicos se condensen y encapsulen diversos agentes terapéuticos y de diagnóstico en su compartimento acuoso o en su bicapa lipídica. Estos complejos de liposomas catiónicos y ácidos nucleicos también se conocen como lipoplexos. Debido a la carga positiva general de los liposomas catiónicos, interactúan con las membranas celulares con carga negativa más fácilmente que los liposomas clásicos. Esta carga positiva también puede crear algunos problemas in vivo, como la unión a las proteínas plasmáticas en el torrente sanguíneo, lo que conduce a la opsonización. Estos problemas se pueden reducir optimizando las propiedades físicas y químicas de los liposomas catiónicos a través de su composición lipídica. Los liposomas catiónicos se están investigando cada vez más para su uso como vectores de administración en terapia génica debido a su capacidad para transfectar células de manera eficiente. Una aplicación común de los liposomas catiónicos es la administración de medicamentos contra el cáncer.
Historia
En la década de 1960, Alec D. Bangham descubrió los liposomas como bicapas lipídicas concéntricas que rodean un centro acuoso, basándose en su investigación en el Instituto Babraham de la Universidad de Cambridge. Las primeras formulaciones se diseñaron utilizando lípidos totalmente naturales. En 1987, Philip Felgner publicó el primer enfoque para utilizar lípidos catiónicos para transfectar ADN en células, basado en su investigación sobre lípidos catiónicos en Syntex de 1982 a 1988. Felgner presentó el primer lípido catiónico utilizado para la administración de genes, el cloruro de N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA).
Composition
El uso de lípidos catiónicos ayuda a mejorar la estabilidad y la eficiencia generales de los liposomas. Aunque los lípidos catiónicos son capaces de encapsular ácidos nucleicos en liposomas, la eficiencia de transfección es baja debido a un proceso conocido como escape endosómico. Los lípidos que son capaces de desestabilizar las membranas endosómicas y facilitar el escape endosómico se conocen como lípidos fusogénicos. La adición de lípidos auxiliares a los lípidos catiónicos demuestra una eficiencia de transfección mucho mayor.
Los liposomas catiónicos con una mayor eficiencia de transfección están compuestos por un fosfolípido catiónico y algunos lípidos auxiliares neutros. Un fosfolípido catiónico de uso común es el DOTMA, y un lípido auxiliar fusogénico de uso común es la dioleoil fosfatidiletanolamina (DOPE). Un par de lípidos auxiliares neutros de uso común son el colesterol y el lípido de polietilenglicol (PEG). Todos estos componentes son biocompatibles y biodegradables en el cuerpo humano, lo que convierte a los liposomas catiónicos en un vector útil de administración de genes.
Debido a que cada fosfolípido tiene una cola hidrofóbica y un grupo de cabeza hidrofílico, pueden formar una bicapa lipídica con las cabezas hidrofílicas orientadas hacia afuera y las colas hidrofóbicas orientadas hacia adentro. La adición de DOPE además de DOTMA promueve el escape endosómico de los ácidos nucleicos hacia el citosol cuando el lípido catiónico se fusiona con una membrana endosómica. La adición de colesterol ayuda a estabilizar el liposoma y encapsular de manera más eficiente los ácidos nucleicos. La regulación de la estructura y la flexibilidad de la bicapa lipídica con colesterol permite un ensamblaje más denso de los fosfolípidos. El PEG-lípido se une a la superficie externa del liposoma, actuando como una capa protectora y reduciendo la formación de una corona proteica. La presencia de PEG en la superficie del liposoma aumenta drásticamente el tiempo de circulación sanguínea de los liposomas catiónicos.
Fabricación
Los liposomas catiónicos se fabrican de forma similar a los liposomas. Existen múltiples procesos que se pueden utilizar para formar liposomas catiónicos, como sonicación, extrusión y agitación con vórtex. Sin embargo, las fuerzas de corte asociadas con estos métodos pueden dañar los ácidos nucleicos antes de la encapsulación. La microfluídica es un campo que actualmente se está investigando con el fin de formar liposomas catiónicos sin las fuerzas de corte y el daño asociados con los métodos actuales.
Mecanismo de entrega in vivo
Los liposomas catiónicos pueden transportar ácidos nucleicos a la célula a través de una vía endocítica o mediante la fusión de la membrana celular. Los liposomas catiónicos fusogénicos transportan ácidos nucleicos casi exclusivamente a través de la fusión de la membrana celular. La fusión entre liposomas catiónicos con carga positiva y superficies celulares con carga negativa transporta eficientemente el ADN directamente a través de la membrana plasmática. Este proceso evita la ruta endosómica-lisosomal, lo que conduce a la degradación de las formulaciones de liposomas aniónicos. Los liposomas catiónicos en la fase lamelar transportan ácidos nucleicos a través de la endocitosis, específicamente la endocitosis mediada por clatrina (CME), la endocitosis mediada por caveolas (CavME) y la macropinocitosis.
Después de la administración in vivo, los liposomas catiónicos son biodegradables debido a la presencia de enzimas endógenas que pueden digerir los lípidos.
Aplicaciones
Entrega de medicamentos contra el cáncer
EndoTAG-1
El paclitaxel (PTX) es un medicamento de quimioterapia que se utiliza para tratar muchos tipos de cáncer, como el cáncer de ovario, el cáncer de mama y el cáncer de páncreas. El PTX actúa inhibiendo el crecimiento de las células endoteliales tumorales, pero presenta problemas de administración in vivo que son causados por sus propiedades farmacocinéticas y físicas desfavorables. Los estudios han demostrado que algunos pacientes que toman PTX experimentan reacciones adversas, como nefrotoxicidad y neurotoxicidad.
EndoTAG-1 de SynCore Bio es una formulación de liposomas catiónicos con PTX incorporado. El lípido catiónico utilizado en esta formulación es dioleoiloxipropiltrimetilamonio (DOTAP). El liposoma catiónico con PTX incorporado interactúa con las células endoteliales tumorales cargadas negativamente, necesarias para la angiogénesis tumoral, con el fin de reducir el suministro de sangre al tumor. A través de este mecanismo, EndoTAG-1 puede prevenir la angiogénesis en el tumor, lo que a su vez inhibe el crecimiento del tumor. EndoTAG-1 se encuentra actualmente en fase III de investigación clínica y está dirigido específicamente al adenocarcinoma de páncreas cuando se utiliza en combinación con gemcitabina.
Cuestiones in vivo
Citotoxicidad
Se ha demostrado que la carga positiva de los lípidos catiónicos tiene efectos citotóxicos, ya que estos lípidos pueden activar varias vías de señalización celular proapoptóticas y proinflamatorias. La naturaleza catiónica de estos lípidos está asociada con la estructura del grupo de cabeza. En particular, se encontró que los grupos de cabeza de amonio cuaternario de algunos lípidos catiónicos (por ejemplo, DOTMA) son más citotóxicos que los grupos de cabeza de péptidos de otros lípidos catiónicos. Este efecto citotóxico se puede reducir mediante la adición de PEG en la superficie del liposoma catiónico.
Opsonization
Si se administran por vía intravenosa, los liposomas catiónicos pueden provocar opsonización, que es una respuesta inmunitaria que se produce cuando las opsoninas marcan a los patógenos extraños para eliminarlos mediante fagocitosis. Debido a su carga positiva, los liposomas catiónicos se unen a varias proteínas plasmáticas, formando una corona proteica en su superficie y cambiando por completo su identidad biológica. Esta nueva identidad biológica hace que las opsoninas los marquen como patógenos y fomenten su eliminación mediante la depuración fagocítica.
Véase también
- Liposome
- nanopartícula lípido sólida
- Polimerización cíclica
- Terapia genética
- Lipofection
- fosfolípido
Referencias
- ^ Shah S, Dhawan V, Holm R, Nagarsenker MS, Perrie Y (2020-01-01). "Lipolones: Avances e innovación en el proceso de fabricación". Revisiones avanzadas de entrega de drogas. Advanced Liposome Research. 154–155: 102–122. doi:10.1016/j.addr.2020.07.002. PMID 32650041. S2CID 220484802.
- ^ Elsana H, Olusanya TO, Carr-Wilkinson J, Darby S, Faheem A, Elkordy AA (octubre 2019). "Evaluación de los nuevos liposomas basados en genes cationicos con cicloodextrin preparados por la hidratación fina del cine y sistemas microfluídicos". Scientific Reports. 9 (1): 15120. Código:2019NatSR...915120E. doi:10.1038/s41598-019-51065-4. PMC 6805922. PMID 31641141. S2CID 204836762.
- ^ a b c d e f h i j k l m n Liu C, Zhang L, Zhu W, Guo R, Sun H, Chen X, Deng N (septiembre 2020). "Barriers and Strategies of Cationic Liposomes for Cancer Gene Therapy". Terapia molecular: Métodos " Desarrollo clínico. 18: 751–764. doi:10.1016/j.omtm.2020.07.015. PMC 7452052. PMID 32913882.
- ^ a b Do HD, Ménager C, Michel A, Seguin J, Korichi T, Dhotel H, et al. (septiembre 2020). "Development of Theranostic Cationic Liposomes Designed for Image-Guided Delivery of Nucleic Acid". Farmacia. 12 (9): 854. doi:10.3390/pharmaceutics12090854. PMC 7559777. PMID 32911863.
- ^ a b c d e Inglut CT, Sorrin AJ, Kuruppu T, Vig S, Cicalo J, Ahmad H, Huang HC (enero 2020). "Immunological and Toxicological Considerations for the Design of Liposomes". Nomateriales. 10 (2): 190. doi:10.3390/nano10020190. PMC 7074910. PMID 31978968.
- ^ a b c d e Bozzuto G, Molinari A (2015-02-02). "Lipolones como dispositivos nanomédicos". International Journal of Nanomedicine. 10: 975–999. doi:10.2147/IJN.S68861. PMC 4324542. PMID 25678787.
- ^ a b c d Beltrán-Gracia E, López-Camacho A, Higuera-Ciapara I, Velázquez-Fernández JB, Vallejo-Cardona AA (2019-12-19). "Nanomedicina revisión: desarrollos clínicos en aplicaciones liposomal". Cáncer Nanotecnología. 10 1): 11. doi:10.1186/s12645-019-0055-y. ISSN 1868-6966. S2CID 209452417.
- ^ Byk G (2002). "Entrega genética basada en lípidos catónicos". En Mahato RI, Kim SW (eds.). Perspectivas Farmacéuticas de la Terapéutica Acida Nucleic. Londres: Taylor ' Francis. pp. 273–303. ISBN 9780203300961.
- ^ Jones M (22 de julio de 1997). "Entrevista de Phil Felgner – 22 de julio de 1997". UC San Diego Biblioteca: Archivo Tecnológico de San Diego. Regentes de la Universidad de California.
- ^ a b c d Cui S, Wang Y, Gong Y, Lin X, Zhao Y, Zhi D, et al. (Mayo 2018). "Correlation of the cytotoxic effects of cationic lipids with their headgroups". Toxicology Research. 7 (3): 473-479. doi:10.1039/c8tx00005k. PMC 6062336. PMID 30090597.
- ^ Schmidt ST, Christensen D, Perrie Y (diciembre 2020). "Applying Microfluidics for the Production of the Cationic Liposome-Based Vaccine Adjuvant CAF09b". Farmacia. 12 (12): 1237. doi:10.3390/pharmaceutics12121237. PMC 7767004. PMID 33352684.
- ^ Zelphati O, Szoka FC (octubre de 1996). "El mecanismo de la liberación de oligonucleótido de los liposomas cónicos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 93 (21): 11493–11498. Código:1996PNAS...9311493Z. doi:10.1073/pnas.93.21.11493. PMC 38085. PMID 8876163.
- ^ "Liposomal Gene Delivery". GeneDelivery.uk. Entrega de genes. Retrieved 23 de agosto, 2017.
- ^ Shim G, Kim MG, Park JY, Oh YK (2013-04-01). "Aplicación de liposomas cationicos para la entrega de ácidos nucleicos". Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. Tema especial sobre Liposomes. 8 (2): 72–80. doi:10.1016/j.ajps.2013.07.009. ISSN 1818-0876.
- ^ Singh S, Dash AK (2009). "Paclitaxel en tratamiento del cáncer: perspectivas y perspectivas de sus retos de entrega". Críticas críticas en Terapéutica Drug Carrier Systems. 26 (4): 333–372. doi:10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26.i4.10. PMID 20001890.
- ^ a b c Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W (marzo de 2017). "Fórmulas positivas en uso clínico: una revisión actualizada". Farmacia. 9 2): 12. doi:10.3390/pharmaceutics9020012. PMC 5489929. PMID 28346375.
- ^ SynCore Biotechnology Co., Ltd. (2021-09-27). "A Randomized Controlled, Open Label, Adaptive Phase-3 Trial to Evaluate Safety and Efficacy of EndoTAG-1 Plus Gemcitabine Versus Gemcitabine Alone in Patients With Measurable Locally Advanced and/or Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas Failed on FOLFIRINOX Treatment".
{{cite journal}}: Cite journal requires|journal=(Ayuda) - ^ Thau L, Asuka E, Mahajan K (2021). "Physiology, Opsonization". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30480954. Retrieved 2021-11-20.