Lipoproteína lipasa
Lipoproteína lipasa (LPL) (EC 3.1.1.34, nombre sistemático triacilglicerol acilhidrolasa (lipoproteína dependiente)) es un miembro de la familia de genes de la lipasa, que incluye la lipasa pancreática, la lipasa hepática y la lipasa endotelial. Es una enzima soluble en agua que hidroliza los triglicéridos de las lipoproteínas, como las que se encuentran en los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), en dos ácidos grasos libres y una molécula de monoacilglicerol:
- triacilglicerol + H2O = diacylglycerol + carboxilato
También participa en la promoción de la absorción celular de restos de quilomicrones, lipoproteínas ricas en colesterol y ácidos grasos libres. LPL requiere ApoC-II como cofactor.
La LPL se adhiere a la superficie luminal de las células endoteliales en los capilares por la proteína glicosilfosfatidylinositol proteína de unión HDL 1 (GPIHBP1) y por peptidoglycans sulfados heparanos. Se distribuye más ampliamente en tejido muscular adiposo, corazón y esqueleto, así como en glándulas mamarias lactantes.
Síntesis
En resumen, la LPL se secreta de corazón, músculo y células parenquimales adiposas como un homodimer glucosilado, después de lo cual se transloca a través de la matriz extracelular y a través de células endoteliales al lumen capilar. Después de la traducción, la proteína recién sintetizada es glicosilada en el reticulum endoplasmático. Los sitios de glucosilación de LPL son Asn-43, Asn-257, y Asn-359. Glucosidases luego eliminar los residuos terminales de glucosa; se creía que este recortamiento de glucosa es responsable del cambio conformacional necesario para que la LPL forme homodimers y se vuelva catalíticamente activa. En el aparato Golgi, los oligosacáridos se alteran aún más para producir dos cadenas complejas, o dos complejas y una cadena de alta densidad. En la proteína final, los carbohidratos representan alrededor del 12% de la masa molecular (55-58 kDa).
Se requiere la homodimerización antes de que las células puedan secretar LPL. Después de la secreción, la LPL se transporta a través de las células endoteliales y se presenta en la luz capilar mediante la proteína 1 de unión a lipoproteínas de alta densidad anclada en glicosilfosfatidilinositol.
Estructura
Se han informado estructuras cristalinas de LPL formando complejos con GPIHBP1. LPL se compone de dos regiones distintas: el dominio N-terminal más grande que contiene el sitio activo lipolítico y el dominio C-terminal más pequeño. Estas dos regiones están unidas por un conector peptídico. El dominio N-terminal tiene un pliegue α/β hidrolasa, que es una estructura globular que contiene una lámina β central rodeada por hélices α. El dominio C-terminal es un sándwich β formado por dos capas de láminas β y se asemeja a un cilindro alargado.
Mecanismo
El sitio activo de LPL está compuesto por la tríada conservada Ser-132, Asp-156 e His-241. Otras regiones importantes del dominio N-terminal para la catálisis incluyen un agujero de oxianión (Trp-55, Leu-133), una región de tapa (residuos 216-239), así como un bucle β5 (residuos 54-64). Actualmente se desconoce el sitio de unión de ApoC-II, pero se predice que se necesitan residuos en los dominios N y C-terminales para que se produzca esta interacción. El dominio C-terminal parece conferir la especificidad de sustrato de LPL; tiene una mayor afinidad por las lipoproteínas grandes ricas en triacilglicéridos que por las lipoproteínas ricas en colesterol. El dominio C-terminal también es importante para unirse a los receptores de LDL. Tanto el dominio N como el C-terminal contienen sitios de unión a heparina distales a los sitios de unión a lípidos; Por tanto, la LPL sirve como puente entre la superficie celular y las lipoproteínas. Es importante destacar que la unión de LPL a la superficie celular o a los receptores no depende de su actividad catalítica.
El homodímero no covalente de LPL tiene una disposición de monómeros de cabeza a cola. La tríada Ser/Asp/His está en una ranura hidrofóbica que la tapa bloquea el acceso al disolvente. Tras la unión a ApoC-II y lípidos en la lipoproteína, el dominio C-terminal presenta el sustrato lipídico a la región del párpado. El lípido interactúa tanto con la región del párpado como con el surco hidrofóbico en el sitio activo; esto hace que la tapa se mueva, proporcionando acceso al sitio activo. El bucle β5 se pliega hacia el núcleo de la proteína, colocando uno de los electrófilos del agujero del oxianión en posición para la lipólisis. Luego, la columna vertebral de glicerol del lípido puede ingresar al sitio activo y se hidroliza.
Se pueden unir dos moléculas de ApoC-II a cada dímero de LPL. Se estima que hasta cuarenta dímeros de LPL pueden actuar simultáneamente sobre una única lipoproteína. Con respecto a la cinética, se cree que la liberación del producto a la circulación es el paso limitante de la velocidad de la reacción.
Función
El gen LPL codifica la lipoproteína lipasa, que se expresa en el corazón, los músculos y el tejido adiposo. La LPL funciona como un homodímero y tiene las funciones duales de triglicérido hidrolasa y ligando/factor puente para la captación de lipoproteínas mediada por receptores. Mediante catálisis, VLDL se convierte en IDL y luego en LDL. Las mutaciones graves que causan la deficiencia de LPL dan como resultado hiperlipoproteinemia tipo I, mientras que las mutaciones menos extremas en LPL están relacionadas con muchos trastornos del metabolismo de las lipoproteínas.
Reglamento
La LPL se controla transcripcional y postranscripcionalmente. El reloj circadiano puede ser importante en el control de los niveles de ARNm de Lpl en los tejidos periféricos.
Las isoenzimas de LPL se regulan de forma diferente según el tejido. Por ejemplo, se sabe que la insulina activa la LPL en los adipocitos y su ubicación en el endotelio capilar. Por el contrario, se ha demostrado que la insulina disminuye la expresión de LPL muscular. En cambio, la LPL muscular y miocárdica se activa mediante glucagón y adrenalina. Esto ayuda a explicar por qué durante el ayuno la actividad de la LPL aumenta en el tejido muscular y disminuye en el tejido adiposo, mientras que después de una comida ocurre lo contrario.
En consonancia con esto, los macronutrientes de la dieta afectan de manera diferencial la actividad de la LPL adiposa y muscular. Después de 16 días con una dieta rica en carbohidratos o grasas, la actividad de LPL aumentó significativamente en ambos tejidos 6 horas después de una comida de cualquier composición, pero hubo un aumento significativamente mayor en la LPL del tejido adiposo en respuesta a la dieta alta en carbohidratos. en comparación con la dieta alta en grasas. No hubo diferencias entre las dos dietas. efectos sobre la sensibilidad a la insulina o la actividad de LPL en ayunas en cualquiera de los tejidos.
La concentración de LPL que se muestra en la superficie de las células endoteliales no puede ser regulada por las células endoteliales, ya que no sintetizan ni degradan LPL. En cambio, esta regulación se produce gestionando el flujo de LPL que llega al sitio lipolítico y regulando la actividad de LPL presente en el endotelio. Una proteína clave implicada en el control de la actividad de la LPL es ANGPTL4, que actúa como inhibidor local de la LPL. La inducción de ANGPTL4 explica la inhibición de la actividad de LPL en el tejido adiposo blanco durante el ayuno. Cada vez hay más pruebas que implican a ANGPTL4 en la regulación fisiológica de la actividad de LPL en una variedad de tejidos.
Se propuso un modelo ANGPTL3-4-8 para explicar las variaciones de la actividad de LPL durante el ciclo de alimentación rápida. Específicamente, la alimentación induce ANGPTL8, activando la vía ANGPTL8-ANGPTL3, que inhibe la LPL en los músculos cardíacos y esqueléticos, lo que hace que los triglicéridos circulantes estén disponibles para ser absorbidos por el tejido adiposo blanco, en el que la actividad de LPL está elevada debido a la disminución de ANGPTL4; lo contrario ocurre durante el ayuno, que suprime ANGPTL8 pero induce ANGPTL4, dirigiendo así los triglicéridos a los músculos. El modelo sugiere un marco general sobre cómo se regula el tráfico de triglicéridos.
Importancia clínica
La deficiencia de lipoproteína lipasa conduce a hipertrigliceridemia (niveles elevados de triglicéridos en el torrente sanguíneo). En ratones, se ha demostrado que la sobreexpresión de LPL provoca resistencia a la insulina y promueve la obesidad.
Una respuesta alta de LPL del tejido adiposo a una dieta rica en carbohidratos puede predisponer al aumento de grasa. Un estudio informó que los sujetos ganaron más grasa corporal durante los siguientes cuatro años si, después de seguir una dieta rica en carbohidratos y participar de una comida rica en carbohidratos, respondían con un aumento en la actividad de LPL del tejido adiposo por adipocito, o una disminución en la actividad esquelética. Actividad muscular de LPL por gramo de tejido.
Se ha demostrado que la expresión de LPL es un predictor de pronóstico en la leucemia linfocítica crónica. En este trastorno hematológico, la LPL parece proporcionar ácidos grasos como fuente de energía a las células malignas. Por tanto, los niveles elevados de ARNm o proteína de LPL se consideran indicadores de mal pronóstico.
Interacciones
Se ha demostrado que la lipoproteína lipasa interactúa con LRP1. También es un ligando para los receptores α2M, GP330 y VLDL. Se ha demostrado que LPL es un ligando para LRP2, aunque con menor afinidad que para otros receptores; sin embargo, la mayor parte de la degradación de VLDL dependiente de LPL se puede atribuir a la vía LRP2. En cada caso, la LPL sirve como puente entre el receptor y la lipoproteína. Mientras que la LPL es activada por ApoC-II, es inhibida por ApoCIII.
En otros organismos
El gen LPL está altamente conservado en todos los vertebrados. La lipoproteína lipasa participa en el transporte de lípidos en la placenta de lagartos vivos (Pseudemoia entrecasteauxii).
Mapa de ruta interactivo
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