Lipogénesis
En bioquímica, la lipogénesis es la conversión de ácidos grasos y glicerol en grasas, o un proceso metabólico mediante el cual el acetil-CoA se convierte en triglicéridos para su almacenamiento en grasa. La lipogénesis abarca la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, siendo este último el proceso mediante el cual los ácidos grasos se esterifican a glicerol antes de empaquetarse en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los ácidos grasos se producen en el citoplasma de las células añadiendo repetidamente unidades de dos carbonos al acetil-CoA. La síntesis de triacilglicerol, por otro lado, ocurre en la membrana del retículo endoplásmico de las células uniendo tres moléculas de ácidos grasos a una molécula de glicerol. Ambos procesos tienen lugar principalmente en el hígado y el tejido adiposo. Sin embargo, también ocurre en cierta medida en otros tejidos como el intestino y el riñón. López y Vidal-Puig publicaron en 2008 una revisión sobre la lipogénesis en el cerebro. Después de empaquetarse en VLDL en el hígado, la lipoproteína resultante se secreta directamente en la sangre para su entrega a los tejidos periféricos.
Síntesis de ácidos grasos
La síntesis de ácido graso comienza con acetil-CoA y se acumula mediante la adición de dos unidades de carbono. La síntesis de ácido graso ocurre en el citoplasma de las células mientras que la degradación oxidativa ocurre en la mitocondria. Muchas de las enzimas para la síntesis de ácidos grasos se organizan en un complejo multienzima llamado sintesis de ácidos grasos. Los principales sitios de síntesis de ácidos grasos son el tejido adiposo y el hígado.
Síntesis de triglicéridos
Los triglicéridos son sintetizados por la esterificación de ácidos grasos a glicerol. La esterificación de ácidos grasos tiene lugar en el reticulum endoplasmático de células por vías metabólicas en las que se transfieren grupos de acil en acil-CoAs grasos a los grupos hidroxilos de glicerol-3-fosfato y diacilglicerol. Tres cadenas de ácidos grasos se unen a cada molécula de glicerol. Cada uno de los tres grupos -OH del glicerol reacciona con el extremo del carboxilo de una cadena de ácidos grasos (-COOH). El agua se elimina y los átomos de carbono restantes están vinculados por un vínculo -O- a través de la síntesis de deshidratación.
Tanto el tejido adiposo como el hígado pueden sintetizar triglicéridos. Las producidas por el hígado se secretan en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las partículas de VLDL se secretan directamente en la sangre, donde funcionan para transportar los lípidos derivados endógenamente a los tejidos periféricos.
Regulación hormonal
La insulina es una hormona peptídica que es fundamental para controlar el metabolismo del cuerpo. El páncreas libera insulina cuando aumentan los niveles de azúcar en sangre y tiene muchos efectos que promueven ampliamente la absorción y el almacenamiento de azúcares, incluida la lipogénesis.
La insulina estimula la lipogénesis principalmente activando dos vías enzimáticas. La piruvato deshidrogenasa (PDH), convierte el piruvato en acetil-CoA. La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte el acetil-CoA producido por la PDH en malonil-CoA. La malonil-CoA proporciona los componentes básicos de dos carbonos que se utilizan para crear ácidos grasos más grandes.
La estimulación de la lipogénesis por parte de la insulina también se produce mediante la promoción de la absorción de glucosa por el tejido adiposo. El aumento en la absorción de glucosa puede ocurrir mediante el uso de transportadores de glucosa dirigidos a la membrana plasmática o mediante la activación de enzimas lipogénicas y glicolíticas mediante modificación covalente. También se ha descubierto que la hormona tiene efectos a largo plazo sobre la expresión de genes lipogénicos. Se plantea la hipótesis de que este efecto se produce a través del factor de transcripción SREBP-1, donde la asociación de insulina y SREBP-1 conduce a la expresión genética de la glucoquinasa. Se supone que la interacción de la glucosa y la expresión de genes lipogénicos está controlada por la concentración creciente de un metabolito desconocido de la glucosa a través de la actividad de la glucocinasa.
Otra hormona que puede afectar la lipogénesis a través de la vía SREBP-1 es la leptina. Participa en el proceso limitando el almacenamiento de grasa mediante la inhibición de la ingesta de glucosa e interfiriendo con otras vías metabólicas adiposas. La inhibición de la lipogénesis se produce mediante la regulación negativa de la expresión de genes de ácidos grasos y triglicéridos. Mediante la promoción de la oxidación de los ácidos grasos y la inhibición de la lipogénesis, se descubrió que la leptina controla la liberación de glucosa almacenada en los tejidos adiposos.
Otras hormonas que impiden la estimulación de la lipogénesis en las células adiposas son las hormonas del crecimiento (GH). Las hormonas del crecimiento provocan la pérdida de grasa pero estimulan la ganancia de músculo. Un mecanismo propuesto sobre cómo funciona la hormona es que las hormonas del crecimiento afectan la señalización de la insulina, disminuyendo así la sensibilidad a la insulina y, a su vez, regulando la expresión de la ácido graso sintasa. Otro mecanismo propuesto sugiere que las hormonas del crecimiento pueden fosforilarse con STAT5A y STAT5B, factores de transcripción que forman parte de la familia de transductores de señales y activadores de transcripción (STAT).
También hay evidencia que sugiere que la proteína estimulante de la acilación (ASP) promueve la agregación de triglicéridos en las células adiposas. Esta agregación de triglicéridos se produce mediante el aumento en la síntesis de la producción de triglicéridos.
Desfosforilación de PDH
La insulina estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa. La fosfatasa elimina el fosfato de la piruvato deshidrogenasa, activándola y permitiendo la conversión del piruvato en acetil-CoA. Este mecanismo conduce a una mayor tasa de catálisis de esta enzima, por lo que aumenta los niveles de acetil-CoA. Los niveles elevados de acetil-CoA aumentarán el flujo no sólo a través de la vía de síntesis de grasas sino también del ciclo del ácido cítrico.
Acetil-CoA carboxilasa
La insulina afecta al ACC de manera similar a la PDH. Conduce a su desfosforilación mediante la activación de la fosfatasa PP2A cuya actividad resulta en la activación de la enzima. El glucagón tiene un efecto antagonista y aumenta la fosforilación y desactivación, inhibiendo así el ACC y ralentizando la síntesis de grasas.
Afectar el ACC afecta la tasa de conversión de acetil-CoA a malonil-CoA. El aumento del nivel de malonil-CoA empuja el equilibrio para aumentar la producción de ácidos grasos a través de la biosíntesis. Los ácidos grasos de cadena larga son reguladores alostéricos negativos de ACC y, por lo tanto, cuando la célula tiene suficientes ácidos grasos de cadena larga, eventualmente inhibirán la actividad de ACC y detendrán la síntesis de ácidos grasos.
Las concentraciones de AMP y ATP de la célula actúan como una medida de las necesidades de ATP de una célula. Cuando se agota el ATP, se produce un aumento de 5'AMP. Este aumento activa la proteína quinasa activada por AMP, que fosforila el ACC y, por lo tanto, inhibe la síntesis de grasas. Esta es una forma útil de garantizar que la glucosa no se desvíe por una vía de almacenamiento en momentos en que los niveles de energía son bajos.
ACC también se activa con citrato. Cuando hay abundante acetil-CoA en el citoplasma celular para la síntesis de grasas, ésta avanza a un ritmo adecuado.
Regulación transcripcional
Se ha descubierto que los SREBP desempeñan un papel en los efectos nutricionales u hormonales sobre la expresión del gen lipogénico.
La sobreexpresión de SREBP-1a o SREBP-1c en células hepáticas de ratón da como resultado la acumulación de triglicéridos hepáticos y mayores niveles de expresión de genes lipogénicos.
La expresión del gen lipogénico en el hígado a través de la glucosa y la insulina está moderada por SREBP-1. El efecto de la glucosa y la insulina sobre el factor transcripcional puede ocurrir a través de varias vías; Existe evidencia que sugiere que la insulina promueve la expresión del ARNm de SREBP-1 en adipocitos y hepatocitos. También se ha sugerido que la hormona aumenta la activación transcripcional por SREBP-1 a través de la fosforilación dependiente de MAP-quinasa independientemente de los cambios en los niveles de ARNm. Junto con la insulina, también se ha demostrado que la glucosa promueve la actividad de SREBP-1 y la expresión de ARNm.