Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es un cáncer de las células B, un tipo de linfocito que se encarga de producir anticuerpos. Es la forma más común de linfoma no Hodgkin entre los adultos, con una incidencia anual de 7 a 8 casos por cada 100 000 personas por año en los EE. UU. y el Reino Unido. Este cáncer se presenta principalmente en personas mayores, con una edad media de diagnóstico de ~70 años, aunque puede presentarse en adultos jóvenes y, en casos excepcionales, en niños. El DLBCL puede surgir en prácticamente cualquier parte del cuerpo y, dependiendo de varios factores, suele ser una neoplasia maligna muy agresiva. El primer signo de esta enfermedad suele ser la observación de una masa de rápido crecimiento o infiltración tisular que a veces se asocia con síntomas sistémicos B, p. ej. fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos.

Las causas del linfoma difuso de células B grandes no se conocen bien. Por lo general, el DLBCL surge de células B normales, pero también puede representar una transformación maligna de otros tipos de linfoma (en particular, linfomas de la zona marginal) o, en casos raros denominados transformación de Richter, leucemia linfocítica crónica. Una inmunodeficiencia subyacente es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (VEB), el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, el virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, el VIH) y la bacteria Helicobacter pylori también se asocian con el desarrollo de ciertos subtipos de linfoma difuso de células B grandes. Sin embargo, la mayoría de los casos de esta enfermedad se asocian con la adquisición gradual e inexplicable de un número creciente de mutaciones genéticas y cambios en la expresión genética que ocurren en ciertos tipos de células B y promueven progresivamente su comportamiento maligno.

El diagnóstico de DLBCL se realiza mediante la extirpación de una porción del tumor a través de una biopsia y luego examinando este tejido con un microscopio. Por lo general, un hematopatólogo realiza este diagnóstico. Se han identificado numerosos subtipos de DLBCL que difieren en sus presentaciones clínicas, hallazgos de la biopsia, características agresivas, pronósticos y tratamientos recomendados. Sin embargo, el tratamiento habitual para la mayoría de los subtipos de DLBCL es la quimioterapia combinada con un fármaco de anticuerpo monoclonal que se dirige a las células B cancerosas de la enfermedad, generalmente rituximab. A través de estos tratamientos, más de la mitad de todos los pacientes con DLBCL pueden curarse; la tasa de curación general para los adultos mayores es menor que esto, pero su tasa de supervivencia a cinco años ha sido de alrededor del 58%.

El linfoma difuso de células B grandes abarca un conjunto de subtipos de enfermedades biológica y clínicamente diversos, muchos de los cuales son difíciles de separar entre sí según criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, 2008, definió más de una docena de subtipos, cada uno de los cuales se identificó según la ubicación del tumor, la presencia de otros tipos de células como células T en el tumor y si el paciente tenía otras enfermedades relacionadas con el DLBCL. Basándose en investigaciones adicionales, la Organización Mundial de la Salud, 2016, reclasificó el DLBCL en su subtipo más común, el linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (DLBCL, NOS). El DLBCL, NOS representa el 80-85% de todos los DLBCL. Los casos restantes de DLBCL consisten en subtipos relativamente raros que se distinguen por su morfología (es decir, apariencia microscópica), inmunofenotipo (es decir, expresión de ciertas proteínas marcadoras), hallazgos clínicos y/o asociación con ciertos virus patógenos. Algunos casos de DLBCL, NOS, si bien no están incluidos en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016, están claramente asociados con, y son causados por, una infección crónica por la bacteria Helicobacter pylori.

Los casos de DLBCL que no se ajustan a la presentación clínica distintiva, la morfología tisular, el fenotipo de células neoplásicas y/o los criterios asociados a patógenos de otros subtipos de DLBCL se denominan linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera: el DLBCL, NOS, si bien representa el 80-85% de todos los casos de DLBCL, es un diagnóstico de exclusión. En general, el DLBCL, NOS es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a largo plazo en pacientes tratados con regímenes de quimioterapia estándar de ~65%. Sin embargo, esta enfermedad tiene muchas variantes que difieren no solo en los parámetros recién citados, sino también en su agresividad y respuesta al tratamiento.

Alrededor del 70% de los casos de DLBCL, NOS se presentan principalmente con enfermedad de los ganglios linfáticos. En estos casos, el síntoma de presentación más típico en el momento del diagnóstico es una masa que se agranda rápidamente y se ubica en una parte del cuerpo con múltiples ganglios linfáticos, como la ingle, las axilas o el cuello. En el ~30% restante de los otros casos, la enfermedad comienza como un linfoma extranodal, más comúnmente en el estómago o, con menor frecuencia, en otros sitios como los testículos, las mamas, el útero, los ovarios, los riñones, las glándulas suprarrenales, la glándula tiroides o el hueso. Los signos y síntomas de presentación en estos casos reflejan la presencia de un tumor o infiltrado que se expande rápidamente y produce síntomas específicos del órgano afectado, como aumento de tamaño, dolor y/o disfunción. Las personas con enfermedad nodal o extranodal también presentan: síntomas B sistémicos como pérdida de peso, sudores nocturnos, fiebre y/o fatiga en ~33% de los casos; elevaciones inexplicables en sus niveles sanguíneos de ácido láctico deshidrogenasa y beta-2 microglobulina en muchos casos; células malignas infiltrando su médula ósea en 10-20% de los casos; y/o enfermedad localizada en Estadio I o II en hasta 50% de los casos y enfermedad diseminada en Estadio III o IV en los casos restantes. La afectación de la médula ósea puede deberse a DLBCL, células NOS o células de linfoma de bajo grado; solo los infiltrados de células DLBCL, NOS indican un peor pronóstico. Con poca frecuencia, el DLBCL puede surgir como una transformación de linfoma de zona marginal (MZL) en individuos a quienes se les ha diagnosticado este cáncer indolente 4-5 años (tiempos medios) antes.

El Índice Pronóstico Internacional y, más recientemente, la variante ajustada por edad del Índice utilizan la edad >60 años, los niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica, el bajo estado funcional y la afectación en más de un sitio extranodal como factores que contribuyen a un mal pronóstico en pacientes con DLBCL, NOS. Además, la enfermedad que inicialmente afecta los testículos, la mama o el útero tiene una tasa relativamente alta de propagación al sistema nervioso central, mientras que la enfermedad que inicialmente afecta los riñones, las glándulas suprarrenales, los ovarios o la médula ósea tiene una tasa alta de propagación a otros órganos, incluido el sistema nervioso central. Todos estos casos, así como los casos que inicialmente afectan al sistema nervioso central, tienen pronósticos relativamente malos a muy malos. Los casos que inicialmente afectan al estómago, la tiroides o un solo sitio óseo tienen pronósticos relativamente buenos.

La mayoría de los casos de DLBCL, NOS parecen ser resultado, al menos en parte, del desarrollo gradual de cambios genéticos, como mutaciones, expresiones alteradas, amplificaciones (es decir, aumentos en el número de copias de genes específicos) y translocaciones desde sitios normales a otros sitios cromosómicos. Estos cambios a menudo resultan en ganancias o pérdidas en la producción o función del producto de estos genes y, por lo tanto, en la actividad de las vías de señalización celular que regulan la maduración, proliferación, supervivencia, propagación, evasión del sistema inmunológico y otros comportamientos malignos de las células en las que se producen. Si bien se ha informado que decenas de genes están alterados en DLBCL, NOS, muchos de ellos pueden no contribuir a DLBCL, NOS. Los cambios en los siguientes genes ocurren con frecuencia en el desarrollo y/o progresión de esta enfermedad y se sospecha que contribuyen a ello.

• BCL2: Este gen es un proto-oncogene, es decir, un gen normal que puede convertirse en causa de cáncer cuando se muta o sobreexpresa. Su producto, proteína Bcl-2, regula la apoptosis celular al inhibir las proteínas que causan apoptosis, la proteína X asociada a Bcl-2 y el asesino antagonista homologado Bcl-2.
• BCL6: Este producto de genes, Bcl-6, es un represor de transcripción que regula la expresión de otros genes que controlan la maduración celular, la proliferación y la supervivencia.
• MYC: Este producto de proto-oncogene, Myc, codifica un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes cuyos productos estimulan la proliferación celular y la expansión a los tejidos extranodal.
• EZH2: El producto de este gen, la proteína EZH2, es una histone-lysine N-methyltransferase. Por lo tanto, regula la expresión de otros genes que controlan la maduración linfocitaria.
• MYD88: El producto de este gen es una proteína de adaptador transductor de señalización esencial para la transducción de vías de señalización de los receptores interleucina-1 y peaje. Por lo tanto, regula las vías de señalización NF-κB y MAPK/ERK que controlan la proliferación celular y la supervivencia.
• CREBBP: El producto de este gen es un coactivador transcripcional; activa numerosos factores de transcripción, algunos de los cuales controlan la proliferación celular.
• CD79A y CD79B: estos productos de genes son componentes críticos del receptor de células B. Las mutaciones en ambos genes pueden causar la activación y proliferación de células incontroladas.
• PAX5: el producto de este gen, Pax-5, es un factor de transcripción que controla el desarrollo, maduración y supervivencia de las células B; también controla la expresión de la MYC gene en estas células.

Como consecuencia de estos cambios genéticos y posiblemente otros cambios que aún no se han identificado, las células neoplásicas en el DLBCL, NOS exhiben vías de señalización patológicamente hiperactivas de NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT0, MAPK/ERK, receptor de células B, receptor tipo Toll y NF-κB y, por lo tanto, comportamientos pro-malignos descontrolados.

Los exámenes microscópicos de los tejidos afectados revelan células neoplásicas grandes que generalmente se clasifican como células B según su expresión de proteínas marcadoras de células B (p. ej., CD20, CD19, CD22, CD79, PAX5, BOB1, OCT2, una inmunoglobulina [generalmente IgM pero ocasionalmente IgG o IgA)], CD30 y en ~20–25% de los casos PD-L1 o PD-L2 (PD-L1 y PD-L2 son proteínas transmembrana que normalmente funcionan para suprimir el ataque del sistema inmunológico). Estas células se organizan en un patrón difuso, borran los tejidos y se vuelven más pequeñas. arquitectura y se asemejan a células centroblasto (80% de los casos), células inmunoblasto (8-10% de los casos) o células anaplásicas (9% de los casos; las células anaplásicas tienen núcleos extraños y otras características que pueden imitar las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin o las células neoplásicas del linfoma anaplásico de células grandes). En raras ocasiones, estas células neoplásicas se caracterizan por tener núcleos en forma de anillo de sello o fusiforme, gránulos citoplasmáticos prominentes, múltiples proyecciones de microvellosidades o, cuando se observan por microscopía electrónica, uniones estrechas con otras células. Estos infiltrados de tejido neoplásico suelen ir acompañados de pequeños linfocitos T no malignos e histiocitos que tienen una morfología reactiva.

La Organización Mundial de la Salud, 2016, requiere que las células neoplásicas en DLBCL, NOS se definan con más detalle en función de si se derivan de células B del centro germinal (es decir, GBC) o células B activadas (es decir, ABC) según se identifiquen mediante el perfil de expresión génica (GEP) o son GBC o no GBC según se identifiquen mediante análisis inmunohistoquímicos (IHC). Según se identifique mediante GEP, que mide todos los ARN mensajeros celulares, GBC y ABC representan alrededor del 50 y ~35% de los casos de DLBCL, NOS, respectivamente, y ~15% de los casos son inclasificables. Los análisis de IHC miden la expresión celular de proteínas específicas utilizando un panel de anticuerpos fluorescentes que se unen y, por lo tanto, tiñen un conjunto de proteínas clave. Por ejemplo, un panel disponible comercialmente utiliza tres anticuerpos para detectar las proteínas CD10, BCL6 y MUM1; GBC expresa mientras que ABC y las células no identificadas no expresan estas proteínas; En consecuencia, este y otros paneles de IHC clasifican a ABC y a los tipos de células neoplásicas indeterminadas juntos como no GBC. Los individuos con las variantes ABC, inclasificables y no GBC tienen pronósticos significativamente peores que los individuos con la variante GBC: se ha informado que las tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia general a 5 años son del 73-80 % para las variantes GBC y del 31-56 % para las variantes ABC. Sin embargo, clínicamente, la mayoría de los casos de DLBCL, NOS se analizan mediante IHC y, por lo tanto, se clasifican como variantes GBC o no GBC, y las variantes no GBC tienen tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia general similares a las de las variantes ABC.

Los marcadores genéticos y proteicos en las células neoplásicas de DLBCL, NOS que tienen importancia clínica incluyen CD5, MYC, BCL2, BCL6, CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1 y PD-L2. El 5-10% de los casos de DLBCL, NOS en los que las células neoplásicas expresan CD5 tienen un pronóstico muy malo que no mejora ni siquiera con regímenes de tratamiento agresivos. Los casos en los que el análisis de hibridación in situ con fluorescencia muestra que las células neoplásicas en esta enfermedad tienen translocaciones tanto en los genes MYC y BCL2 o en los genes MYC y BCL6 (denominados linfomas de doble impacto) o en los tres genes (denominados linfomas de triple impacto) se asocian con una enfermedad avanzada que se propaga al sistema nervioso central. Estos linfomas, denominados linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC, BL2 y/o BL6 o, más simplemente, DH/THL, se consideran DLBCL, NOS limítrofes. Representan el 6-14% de todos los DLBCL, NOS y han tenido tasas de supervivencia a largo plazo de solo el 20-25%. Otra variante del linfoma de células B que también se considera un DLBCL, NOS limítrofe se denomina linfoma de células B de alto grado, no especificado de otra manera (HGBCL, NOS). Estos dos linfomas agresivos de células B limítrofes se agruparon anteriormente como "linfoma de células B, inclasificable con características intermedias entre el DLBCL y el linfoma de Burkitt" (es decir, BCLU), pero la Organización Mundial de la Salud, en 2016, los separó en DH/THL y HGBC, NOS. Las células neoplásicas en una variante relacionada, el linfoma de doble expresión (es decir, DEL), expresan los productos de los genes MYC y BCL2, es decir, las proteínas c-Myc y bcl-2, respectivamente, pero no tienen translocaciones en ninguno de sus genes. El DEL, que representa aproximadamente un tercio de todos los casos de DLBCL, NOS, tiene un pronóstico peor que el DLBCL, NOS estándar, pero no tan malo como los casos DH/THL. Los casos en los que las células neoplásicas presentan alteraciones en el gen MYC o en su expresión sin cambios en BLC2 o BLC6 también tienen un mal pronóstico, en particular en los casos en los que el gen MYC se transloca (es decir, se reordena) con uno de los loci del gen de inmunoglobulina. El DLBCL que comienza en los testículos es una variante del DLBCL, NOS que algunos autores sugieren que debería clasificarse como un subtipo distinto de DLBCL. Esta variante, denominada linfoma testicular primario difuso de células B grandes (PT-DLBCL), es un DLBCL, NOS que en >75% de los casos afecta a células B activadas, es decir, ABC. Estas células, que típicamente tienen una morfología similar a la de los centroblastos, infiltran uno o, en ~6% de los casos, ambos testículos. El linfoma difuso de células B grandes (PT-DLBCL) es una enfermedad agresiva que a menudo se propaga al sistema nervioso central y tiene una supervivencia general media y una supervivencia sin progresión de 96 y 49 meses, respectivamente.

Las células neoplásicas en casi todos los casos de DLBCL, NOS expresan CD20. Los agentes de anticuerpos anti-CD20 disponibles comercialmente, como rituximab u Obinutuzumab (que a veces se usa en lugar de rituximab), destruyen las células que expresan altos niveles de CD20 al unirse a esta proteína de la superficie celular y, de ese modo, dirigirlas hacia el ataque del sistema inmunológico adaptativo del huésped. La adición de uno de estos agentes de inmunoterapia a los protocolos de quimioterapia ha mejorado en gran medida el pronóstico de la mayoría de las variantes de DLBCL, NOS. La expresión de CD30 en células neoplásicas, encontrada en el 10-15% de los casos de DLBCL, NOS, es un indicador de pronóstico favorable. Como se indica en la siguiente sección de Tratamientos y pronósticos, se están estudiando la expresión de las proteínas CD20 y CD30, así como las proteínas CD19, CD20 CD22, CD30, CD79A, CD79B y D-L1, la expresión de los genes MYC, BCL2, MYD88nd y CREBBBP, y la expresión de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, receptor de células B, receptor tipo Toll y NF-κB como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento individualizado de los casos de GBC y DLBCL ABC/no GBC, NOS.

La terapia de primera línea para pacientes con la variante GBC de DLBCL, NOS es R-CHOP. R-CHOP consiste en rituximab, tres fármacos de quimioterapia (ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) y un glucocorticoide (prednisona o prednisolona). El régimen logra tasas de curación, recaída después de la remisión y falta de respuesta del 60-70%, 30-40% y <10%, respectivamente, en casos de variante GBC. Las recaídas ocurren generalmente dentro de los primeros 3 años del diagnóstico y pocos casos lo hacen después de 5 años. Los pacientes que son refractarios al tratamiento, recaen dentro de 1 año del diagnóstico antes de comenzar, recaen dentro de los 6 meses después de completarlo o progresan dentro de los 2 años de comenzar con R-CHOP tienen peores pronósticos. El R-CHOP es menos eficaz y no se recomienda para pacientes que tienen reordenamientos de MYC, BL2 y/o BL6, independientemente de su tipo de GBC, ABC o no GBC. Una recomendación para tratar estos casos de DH/THL es el régimen DA-R-EPOCH (rituximab, etopósido, prednisolona, oncovina, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina ajustados según la dosis). El S-R-EPOCH logra tasas de supervivencia a los 2 años del 40 al 67 %, en comparación con una tasa de supervivencia de aproximadamente el 25 % para el R-CHOP en estos casos. El DA-R-EPOCH también se ha recomendado para pacientes con linfoma de doble expresión, aunque algunos expertos recomiendan tratar esta variante más como un DLCBL típico, NOS. La terapia de primera línea para pacientes con las variantes ABC, indeterminadas o no GBC ha sido el régimen DA-R-EPOCH. Los pacientes con estas variantes (incluidos aquellos con linfoma de doble expresión) han tenido una tasa de curación de ~40% cuando fueron tratados con este fármaco. Un ensayo clínico aleatorizado realizado en Francia informó que un régimen de quimioterapia R-ACVBP (rituximab, adriamicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y citarabina seguido de una terapia de consolidación secuencial con metotrexato sistémico, ifosfamida y etopósido, y luego citarabina) logró tasas de respuesta significativamente mejores que R-CHOP en casos de linfoma con variante ABC/NGC. En las variantes de DLBCL, NOS que tienden a propagarse o al sistema nervioso central, se ha recomendado agregar metotrexato a los regímenes que no lo contienen para usarlo como profilaxis para reducir la incidencia de esta complicación. No está claro el papel del trasplante autólogo de células madre como un complemento a la terapia de primera línea en el tratamiento de DLBCL, NOS, incluidos los casos con un mal pronóstico.

Un ensayo de investigación clínica de fase I determinó que la adición de lenalidomida al régimen R-CHOP produce una tasa de respuesta completa de aproximadamente el 80 % en el cáncer de vesícula biliar, así como en las variantes NOS de DLBCL no relacionadas con el cáncer de vesícula biliar. Se están llevando a cabo dos ensayos de investigación clínica de fase III para confirmar estos resultados y determinar si el régimen R-CHOP + lenalidomida es superior a R-CHOP en el tratamiento inicial del cáncer de vesícula biliar y/o de las variantes no relacionadas con el cáncer de vesícula biliar.

Los pacientes con LDCBG, NOS que sufren una recaída o una progresión tras una terapia de primera línea han sido tratados con "regímenes de rescate" que consisten en fármacos de acondicionamiento de quimioterapia de dosis alta (también denominada de alta intensidad) seguidos de un trasplante autólogo de células madre. Este régimen ha logrado tasas de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 21 al 37 %. La recaída tras este tratamiento conlleva un pronóstico muy malo, con tiempos de supervivencia general medios de ~10 meses. Los pacientes que no han respondido al trasplante autólogo de células madre o que, debido a problemas de salud, no son aptos para el mismo han sido tratados con regímenes de acondicionamiento de quimioterapia de dosis baja (es decir, de baja intensidad) seguidos de un trasplante alogénico de células madre. Este régimen ha logrado tasas de supervivencia libre de progresión y general a los 3 años del 41 % y el 52 %, respectivamente. Se están realizando más estudios para determinar los mejores regímenes de tratamiento para estos casos. Los pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o que sufren una recaída dentro de los 12 meses posteriores a recibir un tratamiento de rescate (incluido el trasplante de médula ósea) para la enfermedad recurrente han tenido un pronóstico desfavorable, con unas tasas de supervivencia global medias de 3,3 y 6,3 meses, respectivamente. El pronóstico de estos pacientes parece mejorar con el uso de la terapia CAR-T.

La inmunoterapia celular adoptiva de células T con receptores de antígenos quiméricos (es decir, CAR-T) ha surgido como un avance reciente en el tratamiento del DLBCL refractario y recidivante, NOS (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel). Las células T con receptores de antígenos quiméricos están diseñadas genéticamente para expresar: 1) un receptor de células T artificial que consiste en dominios de reconocimiento de antígenos y dominios de bisagra unidos expresados en sus membranas superficiales; 2) un dominio que abarca la membrana superficial; 3) un dominio intracelular que, cuando el dominio de reconocimiento de antígenos se une a su antígeno objetivo, activa vías de señalización que hacen que la célula T ataque y mate a las células que tienen el antígeno reconocido en sus membranas superficiales; y 4), en estrategias CAR-T de segunda generación diseñadas más recientemente, una molécula coestimulante intracelular asociada (p. ej. CD28 o 4-1BB) que aumenta la activación de las vías de señalización de destrucción celular. La terapia CAR-T, en lo que respecta al DLBCL, NOS, destruye las células B neoplásicas de un paciente aislando las células T de este paciente; modificando genéticamente estas células para que expresen un receptor de células T artificial diseñado para unirse a un antígeno expresado en la superficie de sus células B neoplásicas; e infundiendo estas células nuevamente en el paciente donante. El antígeno diana generalmente ha sido CD19, una proteína de membrana de superficie expresada en prácticamente todas las células B, incluidas las células neoplásicas en el DLBCL, NOS. Sin embargo, el diseño de los CAR, así como los antígenos elegidos para ser sus objetivos, se modifican constantemente para mejorar la eficacia de esta estrategia terapéutica.

La terapia CAR-T para el DLBCL, NOS se ha utilizado en pacientes que son refractarios y/o han progresado con regímenes de tratamiento de primera línea así como de rescate (incluido el trasplante autólogo de células madre). Los pacientes son tratados primero con un régimen de quimioterapia de acondicionamiento, generalmente ciclofosfamida y fludarabina, y luego se les infunden sus propias células T que han sido diseñadas para atacar a las células portadoras de CD19 o, raramente, a las células portadoras de CD20. Un metanálisis de 17 estudios que utilizaron este o enfoques muy similares para tratar el DLBCL, NOS encontró que los tratamientos dieron tasas de respuestas completas y parciales del 61% y 43%, respectivamente. Si bien estos estudios no tenían grupos de control y eran demasiado recientes para realizar estimaciones significativas de las duraciones de la remisión, las tasas de remisión fueron más altas de lo esperado utilizando otros enfoques de tratamiento. Las complicaciones terapéuticas significativas y potencialmente letales de esta terapia incluyeron el desarrollo del síndrome de liberación de citocinas (21% de los casos), neurotoxicidad, es decir, el síndrome de encefalopatía relacionada con células CAR-T (9% de los casos) y el síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica/activación de macrófagos (es decir, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica). Estudios individuales dentro y fuera de este metanálisis han informado remisiones que duraron >2 años, pero también respuestas letales de síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad a esta terapia. Como consecuencia de estos estudios, el Comité de Terapias Avanzadas y el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomiendan otorgar la autorización de comercialización para tisagenlecleucel (es decir, células T con receptor de antígeno quimérico dirigidas contra CD19) en pacientes adultos con DLBCL, NOS que han recaído después o son refractarios a dos o más líneas de terapia sistémica. El Comité de Medicamentos Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda que tisagenlecleucel mantenga su designación de medicamento huérfano. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) también ha aprobado el uso de este medicamento para el LDCBG en recaída o refractario del subtipo de linfoma de células B grandes en pacientes que no han respondido a dos o más líneas de terapia sistémica. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD19, CD22, CD30 y PD-L1 para su uso como agentes inmunoterapéuticos en otras neoplasias hematológicas y se están probando o se planea probar su utilidad en el LDCBG, NOS. En agosto de 2020, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal tafasitamab dirigido al CD19 citolítico modificado con Fc humanizado en combinación con lenalidomida como tratamiento para pacientes adultos con LDCBG en recaída o refractario. En abril de 2021, la FDA aprobó el conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD19 loncastuximab tesirina como tratamiento para pacientes adultos con LDCBG en recaída o refractario después de una terapia sistémica.

El glofitamab (Columvi) es un anticuerpo monoclonal biespecífico que fue aprobado para uso médico en Canadá en marzo de 2023.

La expresión de CD30 en células neoplásicas en el LDCBG, NOS es un indicador pronóstico favorable; en estos casos, brentuximab vedotin puede ser un complemento útil a los protocolos de tratamiento de quimioterapia. Este agente es un anticuerpo dirigido al CD30 que libera una toxina, monometil auristatina E, en las células que expresan CD30, tiene eficacia terapéutica contra otros linfomas que expresan CD30 y puede resultar útil en el tratamiento del 10-15% de los casos de LDCBG, NOS que expresan esta proteína. Las células neoplásicas en la variante GBC del DLBCL, NOS a menudo tienen mutaciones en los genes EZH2, BCL2 y CREBBP y vías de señalización PI3K/AKT/mTOR y JAK-STAT hiperactivas, mientras que las células neoplásicas en la variante ABC a menudo tienen mutaciones en los genes MYD88, CD79A y CD79B (polatuzumab vedotin) y vías de señalización del receptor de células B, del receptor tipo Toll y del NF-κB hiperactivas. Estas diferentes mutaciones genéticas y vías de señalización desreguladas también se están estudiando como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento individualizado de los casos de GBC y ABC/no GBC. CUDC-907, un inhibidor de PI3K y de histonas desacetilasas, se está evaluando en dos ensayos clínicos separados para el tratamiento del DLBCL, NOS refractario y/o recidivante, incluidos los casos con alteraciones en el gen MYC. GSK525762, un inhibidor de la familia de proteínas BET, suprime la expresión del gen MYC y se encuentra en un ensayo clínico de fase I para el tratamiento del linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC, BL2 y/o BL6 (es decir, DH/THL). RO6870810, otro inhibidor de BET, en combinación con Venetoclax, un inhibidor de la proteína Bcl-2, también se encuentra en un ensayo clínico de fase I para el tratamiento de DH/THL. La inhibición farmacológica de BCL-2 es eficaz en la mayoría de los linfomas de células B, pero a menudo conduce a una resistencia adquirida debido a la expresión de otras proteínas antiapoptóticas importantes de la familia BCL-2, como BCL-XL y MCL-1. La terapia combinada con inhibidores de MCL-1 (S63845) o inhibidores de BCL-XL (A-1331852) además de Venetoclax puede ser una solución para superar este problema.

Los subtipos de DLBCL se han clasificado en grupos según su morfología o inmunofenotipo distintivos, problemas clínicos distintivos y etiología viral distintiva. Los pronósticos y el tratamiento de estos subtipos varían según su gravedad. La mayoría de los subtipos son enfermedades agresivas y, en consecuencia, se tratan de manera similar al DLBCL, NOS. Se pueden encontrar más detalles sobre estos subtipos, incluidos sus tratamientos, en los enlaces a sus respectivos artículos principales.

El linfoma de células B grandes rico en histiocitos y células T (THRLBCL, por sus siglas en inglés) es un DLBCL en el que se desarrollan tumores que contienen pequeñas cantidades de células B neoplásicas, generalmente grandes, incrustadas en un fondo de células T reactivas e histiocitos en el hígado, el bazo, la médula ósea y/o, raramente, en otros sitios. Los pacientes suelen presentar una enfermedad avanzada; sus tasas de supervivencia general a los 3 años en diferentes estudios oscilan entre el 46% y el 72%.

El linfoma de células B grandes ALK+ (LBCL ALK+) es un DLBCL en el que los linfocitos neoplásicos que expresan la proteína del receptor de tirosina quinasa ALK se infiltran en los ganglios linfáticos y en sitios extraganglionares, por ejemplo, el mediastino, los huesos, la médula ósea, la nasofaringe, la lengua, el estómago, el hígado, el bazo y la piel. Alrededor del 60 % de estos individuos presentan una enfermedad avanzada. El LBCL ALK+ tiene una tasa de supervivencia general a los 5 años de aproximadamente el 34 %.

El linfoma plasmablástico (LPB) es un linfoma difuso de células grandes en el que células inmunoblásticas o plasmablásticas neoplásicas incrustadas en un fondo de otros tipos de células se infiltran en la cavidad oral o nasal o, con mucha menos frecuencia, en el tracto gastrointestinal. Alrededor del 70 % de las personas con LPB están infectadas con el virus de Epstein-Barr (VEB) o (en particular, aquellas con enfermedad de la cavidad oral o nasal) con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El LPB es una enfermedad agresiva con un tiempo de supervivencia medio de aproximadamente 15 meses.

El linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL, por sus siglas en inglés) es un DLBCL en el que células B neoplásicas de tamaño mediano a grande infiltran vasos sanguíneos y sinusoides de tamaño pequeño a mediano en el hígado, el bazo y/o la médula ósea. El IVLBCL puede estar asociado con el síndrome hemofágico (es decir, secreción excesiva de citocinas e inflamación sistémica). Los pacientes con este último síndrome tienen tiempos de supervivencia muy cortos. El mal pronóstico de esta enfermedad ha mejorado significativamente con rituximab o fármacos inmunoquimioterapéuticos similares, pero una proporción significativa de estos casos que responden al tratamiento sufren una recaída, a menudo con afectación del sistema nervioso central.

El linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (LBCL con reordenamiento de IRF4) es un DLBCL en el que los infiltrados tisulares que contienen células B neoplásicas de tamaño intermedio o grande expresan fuertemente una translocación cromosómica que involucra al gen IRF4 en el brazo corto del cromosoma 6. Estas células forman infiltrados foliculares, foliculares y difusos, o totalmente difusos en el anillo amigdalino de Waldeyer u otras regiones de la cabeza y el cuello. La enfermedad, que representa aproximadamente el 0,05 % de todos los DLBCL, se presenta principalmente en niños y adultos jóvenes y, por lo general, tiene un buen pronóstico. Los casos con un patrón folicular de infiltrados tisulares a menudo tienen una enfermedad indolente y un pronóstico excelente después de la escisión y pueden no necesitar quimioterapia. Los casos con un patrón de infiltrado tisular puramente difuso, por el contrario, a menudo sí requieren quimioterapia.

El linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBL), también denominado linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes, es un DLBCL en el que los infiltrados de células B neoplásicas se localizan comúnmente en los tejidos escleróticos/fibrosos del timo y los ganglios linfáticos mediastínicos. La enfermedad representa el 6-10% de todos los casos de DLBCL, se presenta en etapa temprana en aproximadamente el 80% de los casos y tiene una tasa de supervivencia general a los 5 años del 75-85%.

El linfoma difuso de células B grandes cutáneo primario, tipo piernas (PCDLBCL-LT) es un DLBCL en el que patrones difusos de células B inmunoblásticas y/o centroblásticas infiltran la dermis y/o el tejido subcutáneo principalmente, pero no exclusivamente, de las piernas. La tasa de supervivencia general a 5 años de esta enfermedad es del 50 al 60 %.

El linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central (DLBCL-CNS, también denominado linfoma primario del sistema nervioso central [PCNSL]) es un DLBCL en el que patrones difusos de células B neoplásicas con características centroblásticas, inmunoblásticas o poco diferenciadas infiltran el cerebro, la médula espinal, las leptomeninges o el ojo. La enfermedad suele presentarse como una lesión única con predilección por la región supratentorial del cerebro, pero puede afectar el ojo en el 15-25% de los casos, el líquido cefalorraquídeo en el 7-42% de los casos y la médula espinal en aproximadamente el 1% de los casos. La enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a los 5 años de aproximadamente el 30%.

El linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr que se presenta en personas con una historia prolongada y persistente de inflamación crónica. Las lesiones de la enfermedad consisten en células B grandes de aspecto maduro que infiltran la pleura del pulmón y los tejidos cercanos. La mayoría de los casos se han producido en pacientes a los que se les realizó un neumotórax (es decir, la introducción terapéutica de aire en la cavidad torácica para colapsar y, de ese modo, "dar descanso" al pulmón) para tratar la tuberculosis pulmonar que había progresado a un piotórax (es decir, pus en la cavidad pleural). El linfoma de células B grandes asociado a fibrina (LFCBG-FA), que a menudo se considera un subtipo de LFCBG-CI, es una infiltración de células B neoplásicas grandes y fibrina adherida a una prótesis (p. ej., válvula cardíaca, dispositivo ortopédico) o que se acumula dentro de un hidrocele, pseudoquiste, mixoma cardíaco o hematoma subdural crónico. Las células B en estas lesiones a menudo, pero no siempre, están infectadas con el virus de Epstein-Barr. El LFCBG-CI que se presenta en casos de empiema pleural (a veces denominado linfoma asociado a piotórax, es decir, PAL) es un linfoma agresivo con una tasa de supervivencia general a cinco años del 20 al 35 %; El DLBCL-AF, cuando afecta al corazón (p. ej., en mixomas o válvulas protésicas) o a estructuras vasculares (p. ej., en injertos vasculares cargados de trombos), puede implicar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales, en particular accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, fuera de estas complicaciones, el DLBCL-IC suele tener un pronóstico muy favorable.

La granulomatosis linfomatoide (GLb) es un linfoma difuso de células B en el que las células B grandes y atípicas con características inmunoblásticas o similares a la enfermedad de Hodgkin que son infectadas por el virus de Epstein-Barr se concentran alrededor de la microvasculatura y la destruyen. La granulomatosis linfomatoide casi siempre afecta el pulmón, pero puede afectar simultáneamente el cerebro, el sistema nervioso periférico, la piel, los riñones, el hígado, el tracto gastrointestinal y/o el tracto respiratorio superior; la GLb tiene una mayor incidencia en personas con síndrome de Wiskott-Aldrich o VIH o que están inmunodeprimidas debido a la quimioterapia o el trasplante de órganos. El pronóstico de la enfermedad es muy variable: los pacientes con enfermedad de bajo grado a menudo no requieren terapia, excepto una espera vigilante, mientras que los pacientes con enfermedad de alto grado generalmente requieren quimioterapia.

El linfoma de derrame primario (LEP) es un linfoma de células B grandes y pequeños en el que las células B neoplásicas que se parecen a los inmunoblastos, plasmablastos o células de Reed-Sternberg se infiltran en las membranas pleurales, pericárdicas o peritoneales que rodean los pulmones, el corazón y los órganos abdominales, respectivamente. Esta infiltración provoca la filtración de líquido hacia las cavidades que están revestidas por estas membranas, es decir, provoca derrames pleurales, derrames pericárdicos y ascitis abdominal. Algunos casos de LEP también afectan el tracto gastrointestinal y los ganglios linfáticos. La enfermedad se presenta principalmente en personas inmunodeprimidas o con un resultado positivo en la prueba del VIH y que también están infectadas de forma latente con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi; el LEP es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a 1 año de aproximadamente el 30 %.

El linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera (EBV+ DLBCL, NOS) es un linfoma de células B en el que las células B neoplásicas que están infectadas con el virus de Epstein-Barr causan una enfermedad que no encaja en otros subtipos de DLBCL. En el DLBCL EBV+, las células B neoplásicas pequeñas, otros tipos de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y células epitelioides intercaladas con células similares a las de Reed-Sternberg se infiltran, casi exclusivamente, en los ganglios linfáticos. Los pacientes ancianos con la enfermedad tienen tiempos de supervivencia medios de ~2 años, mientras que los pacientes jóvenes tienen remisiones relacionadas con el tratamiento a largo plazo en >80% de los casos.

El linfoma difuso de células B grandes HHV8-positivo, NOS (HHV8+ DLBCL, NOS; también denominado linfoma difuso de células B grandes HHV8-positivo [HHV8+ DLBCL]) es un DLBCL en el que las células B neoplásicas de tamaño mediano a grande, infectadas por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi, que se parecen a los linfocitos o inmunoblastos, se infiltran en los ganglios linfáticos (~80% de los casos) y, cuando se diseminan (20% de los casos), en el hígado y el bazo. Esta infiltración generalmente altera la arquitectura normal de los tejidos afectados. El DLBCL HHV8+ se desarrolla en individuos infectados por VIH en ~50% de los casos, en individuos con enfermedad de Castleman multicéntrica, variante de células plasmáticas en casos poco comunes y en individuos con sarcoma de Kaposi en casos raros. El DLBCL HHV8+ comúnmente tiene un curso agresivo y un pronóstico malo.

Los casos raros de DLBCL se asocian con la presencia de la bacteria, Helicobacter pylori, en las células B neoplásicas. Si bien la histología del linfoma difuso de células B grandes asociado a Helicobacter pylori (LDCBG H. pylori+) es típica del DLBCL, la enfermedad a veces es una progresión del linfoma de células del manto, a menudo se limita al estómago, es menos agresiva que la mayoría de los casos de DLBCL y puede responder a un régimen farmacológico que consiste en antibióticos e inhibidores de la bomba de protones dirigidos a matar la bacteria. Quizás debido a estas características de la enfermedad, el DLBCL H. pylori+ no ha sido clasificado como DLBCL por la Organización Mundial de la Salud en 2016.

Estudios recientes sugieren que el linfoma de células grandes dendrítico H. pylori+ localizado en etapa temprana, cuando se limita al estómago, se trata con éxito con protocolos de erradicación de H. pylori que consisten en dos o más antibióticos más un inhibidor de la bomba de protones. Sin embargo, estos estudios también coinciden en que los pacientes tratados con uno de estos regímenes de erradicación de H. pylori deben ser controlados cuidadosamente: aquellos que no responden a estos regímenes o empeoran con ellos deben cambiar a un régimen de quimioterapia (p. ej., R-CHOP) y/o, para la enfermedad voluminosa complicada, cirugía y/o radioterapia local.

La úlcera mucocutánea positiva al virus de Epstein-Barr (EBVMCU) se describió por primera vez como un trastorno linfoproliferativo en el que las células B infectadas por el virus de Epstein-Barr proliferan y causan ulceraciones en las membranas mucosas y la piel de individuos inmunodeprimidos. Sus lesiones consisten en células B atípicas, de tamaño variable y positivas al virus de Epstein-Barr que, según los criterios histopatológicos convencionales, indican que las lesiones son una forma de DLBCL. Dado que estas lesiones remiten espontáneamente sin tratamiento anticanceroso, la EBVMCU ahora se considera un trastorno pseudomaligno. Los individuos de edad avanzada que evidencian la enfermedad pero no tienen otra causa de inmunodepresión pueden presentar un curso de recaídas y remisiones con úlceras que empeoran pero luego remiten espontáneamente. Los casos persistentes y/o severamente sintomáticos han tenido excelentes respuestas al rituximab. Las personas que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora generalmente presentan una remisión después de que se reduce la dosis de los medicamentos utilizados en sus tratamientos inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes no sufren recaídas.

• Centro Germinal B-célula como linfoma de células B difusas

• Swerdlow SH, Campo E, Jaffe ES, Pileri SA, eds. (2008). Clasificación de tumores de tissuas haematopoyéticas y linfoides. Lyon: IARC. ISBN 978-92-832-2431-0.
• Goldman L, Schafer AI (2012). Medicina del Cecil de Goldman (24a edición). ISBN 978-1-4377-1604-7.
• Turgeon ML (2005). Hematología clínica: teoría y procedimientos. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5007-3.