Linfocitos infiltrantes de tumores

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Durante la eliminación células de efecto inmunitario de fase tales como células CTL y NK con la ayuda de dendriático y CD4+ Las células T son capaces de reconocer y eliminar las células tumorales.

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) son glóbulos blancos que han abandonado el torrente sanguíneo y migrado hacia un tumor. Incluyen linfocitos T y linfocitos B, y forman parte de la categoría más amplia de «células inmunitarias infiltrantes de tumores», que consisten en células inmunitarias mononucleares y polimorfonucleares (es decir, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, mastocitos, eosinófilos, basófilos, etc.) en proporciones variables. Su abundancia varía según el tipo y el estadio del tumor y, en algunos casos, se relaciona con el pronóstico de la enfermedad.

Los TIL se encuentran frecuentemente en el estroma tumoral y dentro del propio tumor. Sus funciones pueden cambiar dinámicamente a lo largo de la progresión tumoral y en respuesta a la terapia anticancerígena.
Micrografía de magnificación muy alta linfocitos infiltrados tumorales, abreviado TILsEn un caso de carcinoma colorrectal. TILs may also be spelled linfocitos infiltrados tumorales. Mancha.
Los TIL participan en la destrucción de células tumorales. La presencia de linfocitos en los tumores suele asociarse con mejores resultados clínicos (tras la cirugía o la inmunoterapia).

Detección y características

Los TIL se pueden encontrar entre las células tumorales, ya que los TIL en el estroma que las rodea no cuentan. A menudo, los TIL flotan alrededor del tumor sin penetrar ni actuar sobre las células tumorales. Las definiciones histológicas de los TIL varían.El CD3 se ha utilizado para detectar linfocitos en muestras tumorales. La infiltración inmunitaria tumoral también puede determinarse mediante métodos de expresión génica como microarrays o secuenciación de ARN mediante métodos de deconvolución como CIBERSORT. Estos métodos permiten la enumeración sistemática de TIL y la caracterización del microambiente tumoral en diversos tipos de cáncer y en miles de tumores, un enfoque liderado principalmente por Ash Alizadeh y Ajit Johnson, entre otros. La detección de la expresión génica específica para diferentes tipos de poblaciones de células inmunitarias puede utilizarse para determinar el grado de infiltración linfocitaria, como se ha demostrado en el cáncer de mama. Un entorno inmunitario activo dentro del tumor suele indicar un mejor pronóstico, como se puede determinar mediante la constante inmunológica de rechazo.

Uso en terapia celular autologosa

Son clave para una terapia celular autóloga experimental (Contego) para el melanoma metastásico. La terapia con TIL autóloga para el melanoma metastásico ofrece un amplio reconocimiento por parte de las células T de antígenos tumorales definidos e indefinidos, independientemente de las restricciones del antígeno leucocitario humano (HLA). Los TIL no solo reconocen antígenos de diferenciación propios/melanocíticos sobreexpresados, como Melan-A/MART-1 (específico del melanoma), gp100, tirosinasa y survivina, sino que también reconocen otros antígenos desconocidos específicos del tumor y del paciente.

Uso en terapia de transferencia de células T adoptivas

Historia

El uso de TIL como terapia de transferencia celular adoptiva para tratar el cáncer fue pionero por el Dr. Steven Rosenberg y sus colegas de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Rosenberg y sus colegas han realizado ensayos clínicos durante más de dos décadas utilizando la terapia celular adoptiva con TIL para el melanoma. Esta terapia es ahora un régimen rutinario en centros de todo el mundo, incluido el MD Anderson Cancer Center, donde se han reproducido las tasas de respuesta objetivas observadas originalmente en el NCI. Varios centros han establecido protocolos de terapia con TIL para el tratamiento del melanoma, entre ellos el MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, el Instituto Ella en el Hospital Sheba, Israel, y el Hospital Universitario de Copenhague en Herlev, Dinamarca.

Proceso

Cáncer específico Las células T se pueden obtener mediante la fragmentación y aislamiento de linfocitos infiltrados tumorales, o mediante células genéticamente de ingeniería de sangre periférica. Las células se activan y crecen antes de la transfusión en el receptor (portador de tropiezo).

En la terapia de transferencia de células T adoptivas, los TIL se expanden ex vivo de tumores resecados quirúrgicamente que se han cortado en pequeños fragmentos o de suspensiones de células individuales aisladas de los fragmentos tumorales. Se establecen, se establecen múltiples culturas individuales, se cultivan por separado y se analizan para un reconocimiento tumoral específico. Las TIL se expanden en el transcurso de unas pocas semanas con una dosis alta de IL-2 en placas de 24 pocillos. Las líneas TIL seleccionadas que presentaron la mejor reactividad tumoral se expanden aún más en un protocolo de expansión rápida " (Rep), que utiliza la activación anti-CD3 durante un período típico de dos semanas. La TIL final posterior a la repetición se infunde en el paciente. El proceso también puede involucrar un régimen de quimioterapia preliminar para agotar los linfocitos endógenos para proporcionar las TIL transferidas adoptivas con suficiente acceso para rodear los sitios tumorales. Este régimen de quimioterapia se administra 7 días antes de la infusión expandida de TIL. Esto implica el pretratamiento con una combinación de fludarabina y ciclofosfamida. Se cree que el linfojunto elimina los efectos negativos de otros linfocitos que pueden competir por los factores de crecimiento y disminuir los efectos antitumorales de los TIL, agotando las poblaciones de linfocitos regulatorios o inhibitorios.

Éxito clínico

La combinación de TIL con una dosis alta de IL-2 presenta múltiples ensayos clínicos que demuestran tasas de respuesta efectiva cercanas al 50 % o más de los pacientes. En resumen, los ensayos clínicos de terapia con TIL demostraron que esta indujo una regresión completa y duradera del melanoma metastásico. Se observó una reducción tumoral del 50 % o más en aproximadamente la mitad de los pacientes. Algunos pacientes experimentaron respuestas completas sin tumor detectable años después del tratamiento. En un ensayo clínico, entre los 93 pacientes tratados con TIL, 19 pacientes tuvieron remisiones completas que duraron más de 3 años.En un ensayo aleatorizado de fase III realizado entre 2014 y 2022 en Dinamarca y los Países Bajos, los investigadores descubrieron que el tratamiento con TIL fue superior al ipilimumab en el melanoma metastásico.Se están realizando ensayos clínicos con TIL para tratar cánceres del tracto digestivo, como el cáncer colorrectal, y cánceres asociados con el virus del papiloma humano (VPH), como el cáncer de cuello uterino. En el cáncer colorrectal, los TIL se asocian con cánceres con inestabilidad de microsatélites, como puede observarse en el síndrome de Lynch. Además, los TIL se asocian con la terapia más eficaz con inhibidores de puntos de control inmunitario en cánceres gastrointestinales. Son un factor pronóstico importante en el melanoma y niveles más altos se asocian con un mejor pronóstico. Los TIL también se asocian con mejores resultados en el cáncer epitelial de ovario.Se está investigando el uso de TIL para tratar otros tipos de tumores, como los de pulmón, ovario, vejiga y mama.

Asociaciones con tratamientos de cáncer

La terapia con TIL en combinación con inmunoterapia previa, como IL-2 y anti-CTLA4 (ipilimumab), mostró tasas de respuesta más altas y duraderas en ensayos clínicos. Esto sugiere un efecto sinérgico de la inmunoterapia previa con la terapia con TIL. Los estudios actuales investigan el papel de los fármacos quimioterapéuticos en combinación con la terapia con TIL para evaluar la mejora de las tasas de respuesta y la eficacia sinérgica.

Véase también

  • Linfocito
  • Tumor-Infiltrating Dendritic Cell
  • Inmunoterapia contra el cáncer
  • Terapia CAR T-Cell
  • T-cells

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