Linfocito T

Una célula T o linfocito T es un tipo de linfocito. Las células T son uno de los glóbulos blancos importantes del sistema inmunitario y desempeñan un papel central en la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células T se pueden distinguir de otros linfocitos por la presencia de un receptor de células T (TCR) en su superficie celular.

Las células T nacen de células madre hematopoyéticas, que se encuentran en la médula ósea. Las células T en desarrollo luego migran a la glándula del timo para desarrollarse (o madurar). Las células T derivan su nombre del timo. Después de la migración al timo, las células precursoras maduran en varios tipos distintos de células T. La diferenciación de las células T también continúa después de que han dejado el timo. Los grupos de subtipos de células T específicas y diferenciadas tienen una variedad de funciones importantes para controlar y dar forma a la respuesta inmunitaria.

Una de estas funciones es la muerte celular mediada por el sistema inmunitario, y la llevan a cabo dos subtipos principales: células T CD8+ "asesinas" y CD4+ "auxiliares". (Estos reciben su nombre por la presencia de las proteínas de la superficie celular CD8 o CD4). Las células T CD8+, también conocidas como "células T asesinas", son citotóxicas, lo que significa que pueden matar directamente las células infectadas por virus, así como Células cancerígenas. Los linfocitos T CD8+ también pueden utilizar pequeñas proteínas de señalización, conocidas como citocinas, para reclutar otros tipos de células cuando desarrollan una respuesta inmunitaria. Una población diferente de células T, las células T CD4+, funcionan como "células auxiliares". A diferencia de las células T asesinas CD8+, las células T auxiliares CD4+ (T _H) funcionan activando aún más las células B de memoria y las células T citotóxicas, lo que conduce a una respuesta inmunitaria más amplia. La respuesta inmune adaptativa específica regulada por la célula T _H depende de su subtipo, que se distingue por los tipos de citoquinas que secretan.

Las células T reguladoras son otra población distinta de células T que proporcionan el mecanismo crítico de tolerancia, mediante el cual las células inmunitarias pueden distinguir las células invasoras de las "propias". Esto evita que las células inmunitarias reaccionen de manera inapropiada contra las propias células, lo que se conoce como respuesta "autoinmune". Por esta razón, estas células T reguladoras también se han denominado células T "supresoras". Estas mismas células T reguladoras también pueden ser cooptadas por las células cancerosas para evitar el reconocimiento y una respuesta inmunitaria contra las células tumorales.

Desarrollo

Origen, desarrollo temprano y migración al timo

Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) c-kit Sca1 que residen en la médula ósea. En algunos casos, el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario. Luego, las HSC se diferencian en progenitores multipotentes (MPP) que retienen el potencial para convertirse en células mieloides y linfoides. Luego, el proceso de diferenciación procede a un progenitor linfoide común (CLP), que solo puede diferenciarse en células T, B o NK. Estas células CLP luego migran a través de la sangre al timo, donde se injertan:. De ahora en adelante se les conoce como timocitos, la etapa inmadura de una célula T.

Las primeras células que llegaron al timo se denominan doble negativas, ya que no expresan el correceptor CD4 ni CD8. Las células CLP recién llegadas son células ckit CD4 CD8 CD44 CD25 y se denominan células progenitoras tímicas tempranas (ETP). Estas células luego se someterán a una ronda de división y regulación negativa de c-kit y se denominan células doble negativas (DN1). Para convertirse en células T, los timocitos deben pasar por múltiples etapas de DN, así como por selección positiva y selección negativa.

Los timocitos doble negativos se pueden identificar por la expresión superficial de CD2, CD5 y CD7. Aún durante las etapas de doble negativo, la expresión de CD34 se detiene y se expresa CD1. La expresión de CD4 y CD8 los convierte en doble positivo y madura en células CD4+ o CD8+.

Desarrollo TCR

Un paso crítico en la maduración de las células T es hacer un receptor de células T funcional (TCR). Cada célula T madura finalmente contendrá un TCR único que reacciona a un patrón aleatorio, lo que permite que el sistema inmunitario reconozca muchos tipos diferentes de patógenos. Este proceso es esencial para desarrollar inmunidad frente a amenazas que el sistema inmunitario no ha enfrentado antes, ya que debido a la variación aleatoria siempre habrá al menos un TCR para coincidir con cualquier patógeno nuevo.

Un timocito solo puede convertirse en una célula T activa cuando sobrevive al proceso de desarrollo de un TCR funcional. El TCR consta de dos componentes principales, las cadenas alfa y beta. Ambos contienen elementos aleatorios diseñados para producir una amplia variedad de TCR diferentes, pero debido a esta gran variedad, deben probarse para asegurarse de que funcionen. Primero, los timocitos intentan crear una cadena beta funcional, probándola contra una cadena alfa 'simulada'. Luego intentan crear una cadena alfa funcional. Una vez que se ha producido un TCR que funciona, las células deben probar si su TCR identificará las amenazas correctamente y, para hacer esto, se requiere que reconozcan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del cuerpo en un proceso conocido como selección positiva. El timocito también debe asegurarse de que no reacciona adversamente a los antígenos "propios", llamada selección negativa. Si tanto la selección positiva como la negativa tienen éxito, el TCR se vuelve completamente operativo y el timocito se convierte en una célula T.

Selección de cadena β de TCR

En la etapa DN2 (CD44 CD25), las células regulan al alza los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ, combinando la recombinación VDJ y los genes de la región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo avanza hasta la etapa DN3 (CD44 CD25), el timocito expresa una cadena α invariable llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reorganizada se empareja con éxito con la cadena α invariable, se producen señales que detienen el reordenamiento de la cadena β (y silencian el alelo alternativo). Aunque estas señales requieren el pre-TCR en la superficie celular, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si las cadenas se emparejan con éxito, se forma un pre-TCR y la célula regula a la baja el CD25 y se denomina célula DN4 (CD25CD44). Luego, estas células se someten a una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar el locus TCRα durante la etapa de doble positivo.

Selección positiva

El proceso de selección positiva lleva varios días. Timocitos doble positivos (CD4 /CD8) migran profundamente en la corteza tímica, donde se les presentan autoantígenos. Estos autoantígenos son expresados ​​por células epiteliales corticales tímicas en moléculas MHC, que residen en la superficie de las células epiteliales corticales. Solo los timocitos que interactúan bien con MHC-I o MHC-II recibirán una "señal de supervivencia" vital, mientras que aquellos que no interactúen con suficiente fuerza no recibirán ninguna señal y morirán por negligencia. Este proceso asegura que los timocitos supervivientes tendrán una 'afinidad por el MHC', lo que significa que pueden cumplir funciones útiles en el cuerpo, respondiendo a las moléculas del MHC para ayudar a las respuestas inmunitarias. La gran mayoría de los timocitos en desarrollo no pasarán la selección positiva y morirán durante este proceso.

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doblemente positivas (CD4 /CD8) que interactúan bien con las moléculas MHC de clase II eventualmente se convertirán en células CD4 "auxiliares", mientras que los timocitos que interactúan bien con las moléculas MHC de clase I maduran hasta convertirse en células CD8 "asesinas". Un timocito se convierte en una célula CD4 al regular a la baja la expresión de sus receptores de superficie celular CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará regulando a la baja el CD8 y se convertirá en un CD4, tanto las células CD8 como las CD4 ahora son células positivas únicas.

Este proceso no filtra los timocitos que pueden causar autoinmunidad. Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el siguiente proceso de selección negativa, que ocurre en la médula tímica.

Selección negativa

La selección negativa elimina los timocitos que son capaces de unirse fuertemente con moléculas MHC "propias". Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite de la corteza y la médula en el timo. Mientras están en la médula, se les presenta nuevamente un autoantígeno presentado en el complejo MHC de células epiteliales medulares tímicas (mTEC). Los mTEC deben ser reguladores autoinmunes positivos (AIRE) para expresar correctamente los autoantígenos de todos los tejidos del cuerpo en sus péptidos MHC de clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por células dendríticas tímicas; esto las convierte en células presentadoras de antígeno AIRE (APC), lo que permite la presentación de autoantígenos en moléculas MHC de clase II (CD4 seleccionado positivamente).las células deben interactuar con estas moléculas MHC de clase II, por lo que las APC, que poseen MHC de clase II, deben estar presentes para la selección negativa de células T CD4). Los timocitos que interactúan con demasiada fuerza con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que conduce a la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células se seleccionan para convertirse en células Treg. Las células restantes salen del timo como células T vírgenes maduras, también conocidas como emigrantes tímicos recientes. Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas que son capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

Resumen de desarrollo de TCR

La selección β es el primer punto de control, donde los timocitos que pueden formar un pre-TCR funcional (con una cadena alfa invariable y una cadena beta funcional) pueden continuar desarrollándose en el timo. A continuación, la selección positiva verifica que los timocitos hayan reorganizado con éxito su locus TCRα y sean capaces de reconocer moléculas MHC con la afinidad adecuada. Luego, la selección negativa en la médula elimina los timocitos que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos expresados ​​en las moléculas del MHC. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de uno mismo por parte del sistema inmunitario. Los linfocitos T vírgenes típicos que abandonan el timo (a través de la unión corticomedular) son autorrestringidos, autotolerantes y positivos únicos.

Salida tímica

Alrededor del 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo al fallar la selección positiva o negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y deja el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. El timo aporta menos células a medida que la persona envejece. A medida que el timo se encoge aproximadamente un 3 % al año durante la mediana edad, se produce una caída correspondiente en la producción tímica de células T vírgenes, lo que deja que la expansión y la regeneración de las células T periféricas desempeñen un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Tipos de células T

Las células T se agrupan en una serie de subconjuntos según su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero experimentan una mayor diferenciación en la periferia a células especializadas que tienen funciones diferentes. Los subconjuntos de células T se definieron inicialmente por función, pero también tienen patrones de expresión de genes o proteínas asociados.

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Células T adaptativas convencionales

Células T auxiliares CD4+

Las células T auxiliares (células T _H) ayudan a otros linfocitos, incluida la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria, y la activación de células T citotóxicas y macrófagos. Estas células también se conocen como células T CD4, ya que expresan la glicoproteína CD4 en sus superficies. Las células T auxiliares se activan cuando se les presentan antígenos peptídicos por moléculas MHC de clase II, que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Una vez activados, se dividen rápidamente y secretan citocinas que regulan o ayudan a la respuesta inmunitaria. Estas células pueden diferenciarse en uno de varios subtipos, que tienen diferentes funciones. Las citoquinas dirigen las células T hacia subtipos particulares.

Células T CD8+ citotóxicas

Las células T citotóxicas (células T _C, CTL, células T asesinas, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicadas en el rechazo de trasplantes. Estas células se definen por la expresión de la proteína CD8 en su superficie celular. Las células T citotóxicas reconocen sus objetivos uniéndose a péptidos cortos (de 8 a 11 aminoácidos de longitud) asociados con moléculas MHC de clase I, presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las células T citotóxicas también producen las citocinas clave IL-2 e IFNγ. Estas citoquinas influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular macrófagos y células NK.

Células T de memoria

Los linfocitos T sin antígeno se expanden y se diferencian en linfocitos T efectores y de memoria después de encontrar su antígeno afín en el contexto de una molécula MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (p. ej., una célula dendrítica). La coestimulación adecuada debe estar presente en el momento del encuentro con el antígeno para que se produzca este proceso. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos efector o de memoria central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo).Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T de memoria residentes en tejidos (Trm), las células TSCM de memoria madre y las células T de memoria virtual. El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que son longevos y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunitario "memoria" frente a patógenos previamente encontrados. Las células T de memoria pueden ser CD4 o CD8 y, por lo general, expresan CD45RO.

Subtipos de células T de memoria:

• Las células T de memoria central (células T _CM) expresan CD45RO, receptor de quimiocinas CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión intermedia a alta de CD44. Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota: la expresión de CD44 generalmente se usa para distinguir las células T ingenuas murinas de las células T de memoria).
• Las células T efectoras de memoria (células T _EM y células T _EMRA) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina. También tienen una expresión intermedia a alta de CD44. Estas células T de memoria carecen de receptores dirigidos a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación y los tejidos periféricos. T _EMRA significa células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes.
• Las células T de memoria residentes en tejidos (T _RM) ocupan tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de superficie celular que se ha asociado con T _RM es el interno αeβ7, también conocido como CD103.
• Las células T de memoria virtual difieren de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por lo tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones individuales de células T de memoria virtual residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en describirse, ahora se sabe que también existen células de memoria virtual CD4.

Células T CD4+ reguladoras

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Su función principal es detener la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmunitaria y suprimir las células T autorreactivas que escaparon del proceso de selección negativa en el timo.

Se han descrito dos clases principales de células T _reg CD4: células T _reg FOXP3 y células T _reg FOXP3.

Las células T reguladoras pueden desarrollarse durante el desarrollo normal en el timo, y luego se conocen como células Treg tímicas, o pueden inducirse periféricamente y se denominan células Treg derivadas de la periferia. Estos dos subconjuntos se denominaron anteriormente "naturales" y "adaptativos" (o "inducidos"), respectivamente. Ambos subconjuntos requieren la expresión del factor de transcripción FOXP3 que se puede utilizar para identificar las células. Las mutaciones del gen FOXP3 pueden prevenir el desarrollo de células T reguladoras, causando la enfermedad autoinmune fatal IPEX.

Varios otros tipos de células T tienen actividad supresora, pero no expresan FOXP3 de manera constitutiva. Estos incluyen células Tr1 y Th3, que se cree que se originan durante una respuesta inmune y actúan produciendo moléculas supresoras. Las células Tr1 están asociadas con IL-10 y las células Th3 están asociadas con TGF-beta. Recientemente, las células Th17 se han agregado a esta lista.

Células T de tipo innato

Las células T de tipo innato o las células T no convencionales representan algunos subconjuntos de células T que se comportan de manera diferente en la inmunidad. Desencadenan respuestas inmunitarias rápidas, independientemente de la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), a diferencia de sus equivalentes convencionales (células T colaboradoras CD4 y células T citotóxicas CD8), que dependen del reconocimiento de antígenos peptídicos en el contexto de la molécula MHC. En general, hay tres grandes poblaciones de células T no convencionales: células NKT, células MAIT y células T gammadelta. Ahora, sus roles funcionales ya están bien establecidos en el contexto de las infecciones y el cáncer. Además, estos subconjuntos de células T se están traduciendo en muchas terapias contra tumores malignos como la leucemia, por ejemplo.

Célula T asesina natural

Las células T asesinas naturales (células NKT, que no deben confundirse con las células asesinas naturales del sistema inmunitario innato) unen el sistema inmunitario adaptativo con el sistema inmunitario innato. A diferencia de las células T convencionales que reconocen antígenos peptídicos de proteína presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las células NKT reconocen antígenos glicolípidos presentados por CD1d. Una vez activadas, estas células pueden realizar funciones atribuidas tanto a las células T colaboradoras como a las citotóxicas: producción de citoquinas y liberación de moléculas citolíticas/destructoras de células. También son capaces de reconocer y eliminar algunas células tumorales y células infectadas por el virus del herpes.

Células T invariantes asociadas a la mucosa

Las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) muestran cualidades innatas similares a efectoras. En los seres humanos, las células MAIT se encuentran en la sangre, el hígado, los pulmones y las mucosas, protegiendo contra la actividad microbiana y la infección. La proteína similar al MHC de clase I, MR1, es responsable de presentar los metabolitos de vitamina B producidos por bacterias a las células MAIT. Después de la presentación del antígeno extraño por MR1, las células MAIT secretan citocinas proinflamatorias y son capaces de lisar células infectadas por bacterias. Las células MAIT también se pueden activar mediante señalización independiente de MR1. Además de poseer funciones similares a las innatas, este subconjunto de células T respalda la respuesta inmunitaria adaptativa y tiene un fenotipo similar a la memoria.Además, se cree que las células MAIT desempeñan un papel en las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque aún no se han publicado pruebas definitivas.

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) representan un pequeño subconjunto de células T que poseen un TCR γδ en lugar del TCR αβ en la superficie celular. La mayoría de las células T expresan cadenas de TCR αβ. Este grupo de células T es mucho menos común en humanos y ratones (alrededor del 2% del total de células T) y se encuentran principalmente en la mucosa intestinal, dentro de una población de linfocitos intraepiteliales. En conejos, ovejas y pollos, el número de células T γδ puede llegar al 60 % del total de células T. Las moléculas antigénicas que activan las células T γδ aún se desconocen en su mayoría. Sin embargo, las células T γδ no están restringidas por el MHC y parecen ser capaces de reconocer proteínas completas en lugar de requerir que las moléculas del MHC presenten péptidos en las APC. Algunas células T γδ murinas reconocen moléculas MHC de clase IB. Los linfocitos T γδ humanos que utilizan los fragmentos de los genes Vγ9 y Vδ2 constituyen la principal población de linfocitos T γδ en la sangre periférica y son únicos en el sentido de que responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores de isoprenoides fosforilados no peptídicos, denominados colectivamente fosfoantígenos, que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopentenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) y los conjugados de mononucleótidos correspondientes, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. Los fármacos que activan las células T Vγ9/Vδ2 humanas comprenden fosfoantígenos sintéticos y aminobifosfonatos, que regulan al alza la IPP/DMAPP endógena. y son únicos porque responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores de isoprenoides fosforilados no peptídicos, denominados colectivamente fosfoantígenos, que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopentenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) y los conjugados de mononucleótidos correspondientes, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. Los fármacos que activan las células T Vγ9/Vδ2 humanas comprenden fosfoantígenos sintéticos y aminobifosfonatos, que regulan al alza la IPP/DMAPP endógena. y son únicos porque responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores de isoprenoides fosforilados no peptídicos, denominados colectivamente fosfoantígenos, que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopentenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) y los conjugados de mononucleótidos correspondientes, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. 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Activación

La activación de los linfocitos T CD4 se produce mediante la participación simultánea del receptor de linfocitos T y una molécula coestimuladora (como CD28 o ICOS) en el linfocito T por el péptido del complejo mayor de histocompatibilidad (MHCII) y moléculas coestimuladoras en el APC.. Ambos son necesarios para la producción de una respuesta inmunitaria eficaz; en ausencia de coestimulación, la señalización del receptor de células T por sí sola produce anergia. Las vías de señalización aguas abajo de las moléculas coestimuladoras generalmente involucran la vía PI3K generando PIP3 en la membrana plasmática y reclutando el dominio PH que contiene moléculas de señalización como PDK1 que son esenciales para la activación de PKC-θ y la eventual producción de IL-2. La respuesta óptima de las células T CD8 se basa en la señalización de CD4. CD4Las células son útiles en la activación antigénica inicial de las células T CD8 vírgenes y en el mantenimiento de las células T CD8 de memoria después de una infección aguda. Por lo tanto, la activación de las células T CD4 puede ser beneficiosa para la acción de las células T CD8.

La primera señal la proporciona la unión del receptor de células T a su péptido afín presentado en MHCII en una APC. MHCII está restringido a las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales, como las células dendríticas, las células B y los macrófagos, por nombrar algunas. Los péptidos presentados a las células T CD8 por las moléculas MHC de clase I tienen una longitud de 8 a 13 aminoácidos; los péptidos presentados a las células CD4 por las moléculas del MHC de clase II son más largos, por lo general de 12 a 25 aminoácidos de longitud, ya que los extremos de la hendidura de unión de la molécula del MHC de clase II están abiertos.

La segunda señal proviene de la coestimulación, en la que los receptores de superficie en la APC son inducidos por un número relativamente pequeño de estímulos, generalmente productos de patógenos, pero a veces productos de descomposición de las células, como cuerpos necróticos o proteínas de choque térmico. El único receptor coestimulador expresado constitutivamente por las células T vírgenes es el CD28, por lo que la coestimulación de estas células proviene de las proteínas CD80 y CD86, que juntas constituyen la proteína B7 (B7.1 y B7.2, respectivamente) en el APC. Otros receptores se expresan tras la activación de la célula T, como OX40 e ICOS, pero éstos dependen en gran medida de CD28 para su expresión. La segunda señal autoriza a la célula T a responder a un antígeno. Sin ella, la célula T se vuelve anérgica y le resulta más difícil activarse en el futuro. Este mecanismo previene respuestas inapropiadas a uno mismo, ya que los autopéptidos normalmente no se presentarán con una coestimulación adecuada. Una vez que una célula T se ha activado apropiadamente (es decir, ha recibido la señal uno y la señal dos), altera su expresión en la superficie celular de una variedad de proteínas. Los marcadores de activación de células T incluyen CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para células Treg) y HLA-DR (un marcador de activación de células T humanas). La expresión de CTLA-4 también aumenta en las células T activadas, lo que a su vez supera a CD28 en la unión a las proteínas B7. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. ha recibido la señal uno y la señal dos) altera su expresión en la superficie celular de una variedad de proteínas. Los marcadores de activación de células T incluyen CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para células Treg) y HLA-DR (un marcador de activación de células T humanas). La expresión de CTLA-4 también aumenta en las células T activadas, lo que a su vez supera a CD28 en la unión a las proteínas B7. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. ha recibido la señal uno y la señal dos) altera su expresión en la superficie celular de una variedad de proteínas. Los marcadores de activación de células T incluyen CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para células Treg) y HLA-DR (un marcador de activación de células T humanas). La expresión de CTLA-4 también aumenta en las células T activadas, lo que a su vez supera a CD28 en la unión a las proteínas B7. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular.

El receptor de células T existe como un complejo de varias proteínas. El receptor de células T real está compuesto por dos cadenas peptídicas separadas, que se producen a partir de los genes independientes alfa y beta del receptor de células T (TCRα y TCRβ). Las otras proteínas en el complejo son las proteínas CD3: heterodímeros CD3εγ y CD3εδ y, lo más importante, un homodímero CD3ζ, que tiene un total de seis motivos ITAM. Los motivos ITAM en el CD3ζ pueden ser fosforilados por Lck y, a su vez, reclutar ZAP-70. Lck y/o ZAP-70 también pueden fosforilar las tirosinas en muchas otras moléculas, entre ellas CD28, LAT y SLP-76, lo que permite la agregación de complejos de señalización alrededor de estas proteínas.

LAT fosforilado recluta SLP-76 en la membrana, donde luego puede traer PLC-γ, VAV1, Itk y potencialmente PI3K. PLC-γ escinde PI(4,5)P2 en la hoja interna de la membrana para crear los intermediarios activos diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfato (IP3); PI3K también actúa sobre PIP2, fosforilándola para producir fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). DAG se une y activa algunas PKC. Lo más importante en las células T es PKC-θ, fundamental para activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. El IP3 es liberado de la membrana por PLC-γ y se difunde rápidamente para activar los receptores de los canales de calcio en el RE, lo que induce la liberación de calcio en el citosol. Un nivel bajo de calcio en el retículo endoplásmico provoca la agrupación de STIM1 en la membrana del RE y conduce a la activación de los canales CRAC de la membrana celular que permiten que fluya calcio adicional hacia el citosol desde el espacio extracelular. Este calcio citosólico agregado se une a la calmodulina, que luego puede activar la calcineurina. La calcineurina, a su vez, activa la NFAT, que luego se traslada al núcleo. NFAT es un factor de transcripción que activa la transcripción de un conjunto pleiotrópico de genes, el más notable, IL-2, una citocina que promueve la proliferación a largo plazo de células T activadas.

PLC-γ también puede iniciar la vía NF-κB. DAG activa PKC-θ, que luego fosforila CARMA1, lo que hace que se despliegue y funcione como un andamio. Los dominios citosólicos se unen a un adaptador BCL10 a través de dominios CARD (dominios de activación y reclutamiento de caspasa); que luego se une a TRAF6, que está ubiquitinado en K63. Esta forma de ubiquitinación no conduce a la degradación de las proteínas diana. Más bien, sirve para reclutar NEMO, IKKα y -β, y TAB1-2/TAK1. TAK 1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB permitiendo la ubiquitinación de K48: conduce a la degradación proteasomal. Rel A y p50 pueden entonces entrar en el núcleo y unirse al elemento de respuesta NF-κB. Esto, junto con la señalización de NFAT, permite la activación completa del gen IL-2.

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por TCR, se han descrito vías alternativas para la activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando se dirigen a otras células T CD8, lo que conduce a la tolerancia de estas últimas.

En la primavera de 2014, el experimento T-Cell Activation in Space (TCAS) se lanzó a la Estación Espacial Internacional en la misión SpaceX CRS-3 para estudiar cómo "las deficiencias en el sistema inmunológico humano se ven afectadas por un entorno de microgravedad".

La activación de las células T está modulada por especies reactivas de oxígeno.

Discriminación de antígenos

Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre células sanas y anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) en el cuerpo. Las células sanas expresan típicamente una gran cantidad de pMHC autoderivados en su superficie celular y, aunque el receptor de antígeno de la célula T puede interactuar con al menos un subconjunto de estos pMHC propios, la célula T generalmente ignora estas células sanas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de pMHC derivado de patógenos, las células T pueden activarse e iniciar respuestas inmunitarias. La capacidad de las células T para ignorar las células sanas pero responder cuando estas mismas células contienen pMHC derivado de patógenos (o cáncer) se conoce como discriminación de antígenos. Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son controvertidos.

Significación clínica

Deficiencia

Las causas de la deficiencia de células T incluyen linfocitopenia de células T y/o defectos en la función de células T individuales. La insuficiencia completa de la función de las células T puede resultar de condiciones hereditarias como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), el síndrome de Omenn y la hipoplasia del cartílago-cabello. Las causas de insuficiencias parciales de la función de las células T incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y afecciones hereditarias como el síndrome de DiGeorge (DGS), los síndromes de rotura cromosómica (CBS) y los trastornos combinados de células B y T, como la ataxia-telangiectasia (AT) y el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

Los principales patógenos de preocupación en las deficiencias de células T son los patógenos intracelulares, incluidos el virus Herpes simplex, Mycobacterium y Listeria. Además, las infecciones fúngicas también son más comunes y graves en las deficiencias de células T.

Cáncer

El cáncer de células T se denomina linfoma de células T y representa quizás uno de cada diez casos de linfoma no Hodgkin. Las principales formas de linfoma de células T son:

• Linfoma extraganglionar de células T
• Linfomas cutáneos de células T: síndrome de Sézary y micosis fungoide
• Linfoma anaplásico de células grandes
• Linfoma angioinmunoblástico de células T

Agotamiento

El agotamiento de las células T es un término mal definido que los académicos no necesariamente significan lo mismo. Hay tres enfoques diferentes sobre cómo se define. "El primer enfoque define principalmente como agotadas las células que presentan la misma disfunción celular (típicamente, la ausencia de una respuesta efectora esperada). El segundo enfoque define principalmente como agotadas las células que se producen por una causa dada (típicamente, pero no necesariamente, exposición crónica a un antígeno). Finalmente, el tercer enfoque define principalmente como agotadas las células que presentan los mismos marcadores moleculares (típicamente, proteína de muerte celular programada 1 [PD-1])."

Las células T disfuncionales se caracterizan por una pérdida progresiva de función, cambios en los perfiles transcripcionales y una expresión sostenida de receptores inhibitorios. Al principio, las células pierden su capacidad para producir IL-2 y TNFα, seguido de la pérdida de la alta capacidad proliferativa y el potencial citotóxico, lo que eventualmente conduce a su eliminación. Las células T agotadas típicamente indican niveles más altos de CD43, CD69 y receptores inhibitorios combinados con una expresión más baja de CD62L y CD127. El agotamiento puede desarrollarse durante infecciones crónicas, sepsis y cáncer. Las células T agotadas conservan su agotamiento funcional incluso después de la exposición repetida al antígeno.

Durante la infección crónica y la sepsis

El agotamiento de las células T puede desencadenarse por varios factores, como la exposición persistente al antígeno y la falta de ayuda de las células T CD4. La exposición al antígeno también tiene efecto sobre el curso del agotamiento porque un tiempo de exposición más largo y una carga viral más alta aumentan la gravedad del agotamiento de las células T. Se necesitan al menos 2 a 4 semanas de exposición para establecer el agotamiento. Otro factor capaz de inducir el agotamiento son los receptores inhibitorios que incluyen la proteína de muerte celular programada 1 (PD1), CTLA-4, la proteína de membrana de células T-3 (TIM3) y la proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG3). Las moléculas solubles como las citocinas IL-10 o TGF-β también pueden desencadenar el agotamiento.Los últimos factores conocidos que pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T son las células reguladoras. Las células Treg pueden ser una fuente de IL-10 y TGF-β y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T. Además, el agotamiento de las células T se revierte después del agotamiento de las células Treg y el bloqueo de PD1. El agotamiento de las células T también puede ocurrir durante la sepsis como resultado de la tormenta de citoquinas. Más tarde, después del encuentro séptico inicial, las citocinas antiinflamatorias y las proteínas proapoptóticas toman el control para proteger el cuerpo del daño. La sepsis también conlleva una alta carga de antígenos e inflamación. En esta etapa de la sepsis aumenta el agotamiento de las células T. Actualmente hay estudios que apuntan a utilizar bloqueos de receptores inhibidores en el tratamiento de la sepsis.

Durante el trasplante

Mientras que durante la infección se puede desarrollar el agotamiento de las células T después de la exposición persistente al antígeno después del trasplante del injerto, surge una situación similar con la presencia de aloantígeno. Se demostró que la respuesta de las células T disminuye con el tiempo después del trasplante de riñón. Estos datos sugieren que el agotamiento de las células T juega un papel importante en la tolerancia de un injerto, principalmente por el agotamiento de las células T CD8 alorreactivas. Varios estudios mostraron un efecto positivo de la infección crónica sobre la aceptación del injerto y su supervivencia a largo plazo mediada en parte por el agotamiento de las células T. También se demostró que el agotamiento de las células T del receptor proporciona condiciones suficientes para la transferencia de células NK.Si bien hay datos que muestran que la inducción del agotamiento de las células T puede ser beneficiosa para el trasplante, también conlleva desventajas entre las que se pueden contar un mayor número de infecciones y el riesgo de desarrollo de tumores.

Durante el cáncer

Durante el cáncer, el agotamiento de las células T juega un papel en la protección del tumor. Según la investigación, algunas células asociadas con el cáncer, así como las propias células tumorales, pueden inducir activamente el agotamiento de las células T en el sitio del tumor. El agotamiento de las células T también puede desempeñar un papel en las recaídas del cáncer, como se demostró en la leucemia. Algunos estudios han sugerido que es posible predecir la recaída de la leucemia en función de la expresión de los receptores inhibidores PD-1 y TIM-3 por parte de las células T. Muchos experimentos y ensayos clínicos se han centrado en los bloqueadores de puntos de control inmunitarios en la terapia contra el cáncer, y algunos de estos han sido aprobados como terapias válidas que ahora están en uso clínico. Los receptores inhibitorios a los que se dirigen esos procedimientos médicos son vitales en el agotamiento de las células T y bloquearlos puede revertir estos cambios.