Linezolid

Linezolid es un antibiótico utilizado para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram positivas resistentes a otros antibióticos. Linezolid es activo contra la mayoría de las bacterias Gram positivas que causan enfermedades, incluidos los estreptococos, los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) y el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). Los usos principales son infecciones de la piel y neumonía, aunque puede usarse para una variedad de otras infecciones, incluida la tuberculosis resistente a los medicamentos. Se utiliza mediante inyección en vena o por vía oral.

Cuando se administra por períodos cortos, linezolid es un antibiótico relativamente seguro. Puede utilizarse en personas de todas las edades y en personas con enfermedad hepática o función renal deficiente. Los efectos secundarios comunes con el uso a corto plazo incluyen dolor de cabeza, diarrea, sarpullido y náuseas. Los efectos secundarios graves pueden incluir síndrome serotoninérgico, supresión de la médula ósea y niveles elevados de lactato en sangre, especialmente cuando se usa durante más de dos semanas. Si se usa durante períodos más prolongados, puede causar daño a los nervios, incluido daño al nervio óptico, que puede ser irreversible.

Como inhibidor de la síntesis de proteínas, el linezolid actúa suprimiendo la producción de proteínas bacterianas. Esto detiene el crecimiento o provoca la muerte bacteriana. Aunque muchos antibióticos actúan de esta manera, el mecanismo de acción exacto del linezolid parece ser único en el sentido de que bloquea el inicio de la producción de proteínas, en lugar de uno de los pasos posteriores. A partir de 2014, la resistencia bacteriana al linezolid se mantiene baja. Linezolid es miembro de la clase de medicamentos oxazolidinona.

Linezolid se descubrió a mediados de la década de 1990 y se aprobó para uso comercial en el año 2000. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La Organización Mundial de la Salud clasifica al linezolid como de importancia crítica para la medicina humana. Linezolid está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

El uso principal de linezolid es el tratamiento de infecciones graves causadas por bacterias aeróbicas Gram-positivas que son resistentes a otros antibióticos; no debe utilizarse contra bacterias sensibles a fármacos con un espectro de actividad más estrecho, como las penicilinas y las cefalosporinas. Tanto en la prensa popular como en la literatura científica, se ha denominado al linezolid un “antibiótico de reserva”, un antibiótico que debe utilizarse con moderación para que siga siendo eficaz como fármaco de último recurso contra infecciones potencialmente intratables.

En los Estados Unidos, las indicaciones para el uso de linezolid aprobadas por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) son el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, con o sin invasión bacteriana del torrente sanguíneo; neumonía nosocomial (adquirida en el hospital) y neumonía adquirida en la comunidad causada por S. aureus o S. neumonía; infecciones complicadas de la piel y las estructuras de la piel (cSSSI) causadas por bacterias susceptibles, incluida la infección del pie diabético, a menos que se complique con osteomielitis (infección del hueso y la médula ósea); e infecciones no complicadas de la piel y los tejidos blandos causadas por S. pyogenes o S. aureus. El fabricante desaconseja el uso de linezolid para la neumonía adquirida en la comunidad o para infecciones de piel y tejidos blandos no complicadas causadas por MRSA. En el Reino Unido, la neumonía y las SSSI son las únicas indicaciones que se indican en el etiquetado del producto.

Linezolid parece ser tan seguro y eficaz para su uso en niños y recién nacidos como lo es en adultos.

Infecciones de piel y tejidos blandos

Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios encontró que linezolid es más eficaz que los antibióticos glicopéptidos (como vancomicina y teicoplanina) y los antibióticos betalactámicos en el tratamiento de infecciones de la piel y los tejidos blandos (IPTB) causadas por bacterias grampositivas. bacterias, y estudios más pequeños parecen confirmar su superioridad sobre la teicoplanina en el tratamiento de todas las infecciones graves por grampositivos.

En el tratamiento de las infecciones del pie diabético, el linezolid parece ser más barato y más eficaz que la vancomicina. En un estudio abierto de 2004, fue tan eficaz como ampicilina/sulbactam y amoxicilina/ácido clavulánico, y muy superior en pacientes con úlceras del pie y sin osteomielitis, pero con tasas significativamente más altas de efectos adversos. Sin embargo, un metanálisis de 18 ensayos controlados aleatorios realizado en 2008 encontró que el tratamiento con linezolid fallaba con tanta frecuencia como otros antibióticos, independientemente de si los pacientes tenían osteomielitis.

Algunos autores han recomendado que se prueben combinaciones de medicamentos más baratos o más rentables (como cotrimoxazol con rifampicina o clindamicina) antes que linezolid en el tratamiento de las IPTB cuando la susceptibilidad del organismo causante lo permita.

Neumonía

No aparece ninguna diferencia significativa en las tasas de éxito del tratamiento entre linezolid, glicopéptidos o antibióticos betalactámicos apropiados en el tratamiento de la neumonía. Las pautas clínicas para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad desarrolladas por la American Thoracic Society y la Infectious Diseases Society of America recomiendan que linezolid se reserve para los casos en los que se ha confirmado que MRSA es el organismo causante, o cuando se sospecha una infección por MRSA basándose en la presentación clínica. Las guías de la British Thoracic Society no lo recomiendan como tratamiento de primera línea, sino como alternativa a la vancomicina. Linezolid también es un tratamiento aceptable de segunda línea para la neumonía neumocócica adquirida en la comunidad cuando hay resistencia a la penicilina.

EE.UU. Las directrices recomiendan linezolid o vancomicina como tratamiento de primera línea para la neumonía por SARM adquirida en el hospital (nosocomial). Algunos estudios han sugerido que linezolid es mejor que vancomicina contra la neumonía nosocomial, particularmente la neumonía asociada a ventilador causada por MRSA, tal vez porque la penetración de linezolid en los líquidos bronquiales es mucho mayor que la de vancomicina. Sin embargo, se han planteado varias cuestiones en el diseño del estudio, lo que pone en duda los resultados que sugieren la superioridad del linezolid. De todos modos, las ventajas del linezolid incluyen su alta biodisponibilidad oral, que permite cambiar fácilmente a la terapia oral, y el hecho de que la función renal deficiente no es un obstáculo para su uso. Por el contrario, lograr la dosis correcta de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal es muy difícil.

Otro

Tradicionalmente se cree que los llamados "profundos" Las infecciones, como la osteomielitis o la endocarditis infecciosa, deben tratarse con antibióticos bactericidas, no bacteriostáticos. Sin embargo, se realizaron estudios preclínicos para evaluar la eficacia del linezolid para estas infecciones y el fármaco se ha utilizado con éxito para tratarlas en la práctica clínica. Linezolid parece ser una opción terapéutica razonable para la endocarditis infecciosa causada por bacterias Gram positivas multirresistentes, a pesar de la falta de evidencia de alta calidad que respalde este uso. Los resultados en el tratamiento de la endocarditis enterocócica han variado: algunos casos se tratan con éxito y otros no responden al tratamiento. También está aumentando la evidencia de calidad baja a media sobre su uso en infecciones de huesos y articulaciones, incluida la osteomielitis crónica, aunque los efectos adversos son una preocupación importante cuando es necesario el uso a largo plazo.

En combinación con otros medicamentos, linezolid se ha utilizado para tratar la tuberculosis. No se ha establecido la dosis óptima para este fin. En adultos, se han utilizado con buenos resultados dosificaciones diarias y dos veces al día. A menudo se requieren muchos meses de tratamiento y la tasa de efectos adversos es alta independientemente de la dosis. No existe suficiente evidencia confiable de eficacia y seguridad para respaldar esta indicación como uso rutinario.

Linezolid se ha estudiado como una alternativa a la vancomicina en el tratamiento de la neutropenia febril en pacientes con cáncer cuando se sospecha una infección por grampositivos. También es uno de los pocos antibióticos que se difunde hacia el humor vítreo y, por lo tanto, puede ser eficaz en el tratamiento de la endoftalmitis (inflamación del revestimiento interno y las cavidades del ojo) causada por bacterias susceptibles. Nuevamente, hay poca evidencia para su uso en este contexto, ya que la endoftalmitis infecciosa se trata amplia y eficazmente con vancomicina inyectada directamente en el ojo.

Infecciones del sistema nervioso central

En estudios en animales sobre meningitis causada por Streptococcus pneumoniae, se encontró que linezolid penetra bien en el líquido cefalorraquídeo, pero su eficacia fue inferior a la de otros antibióticos. No parece haber suficiente evidencia de alta calidad para respaldar el uso rutinario de linezolid para tratar la meningitis bacteriana. No obstante, se ha utilizado con éxito en muchos casos de infección del sistema nervioso central (incluida la meningitis) causada por bacterias susceptibles y también se ha sugerido como una opción razonable para esta indicación cuando las opciones de tratamiento son limitadas o cuando otros antibióticos han fallado. Las directrices de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas recomiendan linezolid como fármaco de primera línea para la meningitis por VRE y como alternativa a la vancomicina para la meningitis por MRSA. Linezolid parece superior a la vancomicina en el tratamiento de infecciones del sistema nervioso central por MRSA adquiridas en la comunidad, aunque se han publicado muy pocos casos de tales infecciones (hasta 2009).

Infecciones relacionadas con el catéter

En marzo de 2007, la FDA informó los resultados de un ensayo clínico de fase III, aleatorizado y abierto, que comparaba linezolid con vancomicina en el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres. Los pacientes tratados con vancomicina podrían cambiar a oxacilina o dicloxacilina si se descubriera que las bacterias que causaron la infección son susceptibles, y los pacientes de ambos grupos (linezolid y vancomicina) podrían recibir tratamiento específico contra bacterias Gram-negativas si fuera necesario. El estudio en sí fue publicado en enero de 2009.

Linezolid se asoció con una mortalidad significativamente mayor que los antibióticos de comparación. Cuando se combinaron los datos de todos los participantes, el estudio encontró que el 21,5% de los que recibieron linezolid murieron, en comparación con el 16% de los que no lo recibieron. Se descubrió que la diferencia se debía a la inferioridad del linezolid en el tratamiento de infecciones por gramnegativos solos o infecciones mixtas por gramnegativos y grampositivos. En los participantes cuya infección se debió únicamente a bacterias grampositivas, el linezolid fue tan seguro y eficaz como la vancomicina. A la luz de estos resultados, la FDA emitió una alerta recordando a los profesionales de la salud que linezolid no está aprobado para el tratamiento de infecciones relacionadas con catéteres o infecciones causadas por organismos Gram-negativos, y que se debe instaurar una terapia más adecuada siempre que se presente una infección por Gram-negativos. se confirma o se sospecha.

Poblaciones específicas

En adultos y niños mayores de 12 años, linezolid generalmente se administra cada 12 horas, ya sea por vía oral o intravenosa. En niños más pequeños y lactantes se administra cada ocho horas. No se requieren ajustes de dosis en ancianos, personas con insuficiencia hepática leve a moderada o personas con insuficiencia renal. En las personas que requieren hemodiálisis, se debe tener cuidado de administrar linezolid después de una sesión, porque la diálisis elimina del cuerpo entre el 30 y el 40% de una dosis; no son necesarios ajustes de dosis en personas sometidas a hemofiltración continua, aunque en algunos casos puede estar justificada una administración más frecuente. Según un estudio, es posible que sea necesario administrar linezolid con más frecuencia de lo normal en personas con quemaduras que afectan a más del 20% del área corporal, debido al aumento de la eliminación no renal del fármaco.

El linezolid se encuentra en la categoría C del embarazo en los EE. UU., lo que significa que no se han realizado estudios adecuados sobre su seguridad cuando se usa en mujeres embarazadas, y aunque los estudios en animales han demostrado una toxicidad leve para el feto, los beneficios del uso del medicamento pueden superar sus riesgos. También pasa a la leche materna, aunque se desconoce su importancia clínica (si la hay).

Espectro de actividad

Micrografos de electrones escaneadores de Enteroccus (top) y Staphylococcus aureus resistente a la methicilina (bottom; colores falsos)

Linezolid es eficaz contra todas las bacterias Gram positivas clínicamente importantes, aquellas cuya pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglicano y ninguna membrana externa, en particular Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis. (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina), Staphylococcus aureus (incluidos los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes, los estreptococos del grupo viridans, Listeria monocytogenes y las especies Corynebacterium (siendo esta última una de las más susceptibles al linezolid, con concentraciones inhibidoras mínimas habitualmente inferiores a 0,5 mg/l). Linezolid también es muy activo in vitro contra varias micobacterias. Parece ser muy eficaz contra Nocardia, pero debido a su alto coste y a sus efectos adversos potencialmente graves, los autores han recomendado que se combine con otros antibióticos o se reserve para casos en los que el tratamiento tradicional ha fracasado.

El linezolid se considera bacteriostático contra la mayoría de los organismos, es decir, detiene su crecimiento y reproducción sin matarlos, pero tiene cierta actividad bactericida (matadora) contra los estreptococos. Algunos autores han observado que, a pesar de su efecto bacteriostático in vitro, linezolid "se comporta" como antibiótico bactericida in vivo porque inhibe la producción de toxinas por estafilococos y estreptococos. También tiene un efecto post-antibiótico que dura de una a cuatro horas para la mayoría de las bacterias, lo que significa que el crecimiento bacteriano se suprime temporalmente incluso después de suspender el medicamento.

Bacterias Gram negativas

Linezolid no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la mayoría de las bacterias Gram-negativas. Pseudomonas y las enterobacterias, por ejemplo, no son susceptibles. In vitro, es activo contra Pasteurella multocida, Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella y Elizabethkingia meningoseptica, y moderadamente activa (con una concentración inhibidora mínima para el 90% de las cepas de 8 mg/L) frente a Haemophilus influenzae. También se ha utilizado con gran éxito como tratamiento de segunda línea para las infecciones por Capnocytophaga.

Antibióticos comparables

El espectro de actividad del linezolid contra las bacterias grampositivas es similar al del antibiótico glicopéptido vancomicina, que durante mucho tiempo ha sido el estándar para el tratamiento de las infecciones por MRSA, y los dos fármacos a menudo se comparan. Otros antibióticos comparables incluyen antibióticos glicopéptidos como teicoplanina (nombre comercial Targocid), dalbavancina (Dalvance) y telavancina (Vibativ); quinupristina/dalfopristina (Synercid, una combinación de dos estreptograminas, no activa contra E. faecalis); daptomicina (Cubicin, un lipopéptido); y ceftobiprol (Zevtera, una cefalosporina de quinta generación). Linezolid es el único que se puede tomar por vía oral para el tratamiento de infecciones sistémicas. En el futuro, la oritavancina y la iclaprim pueden ser alternativas orales útiles al linezolid; ambas se encuentran en las primeras etapas de desarrollo clínico.

Efectos adversos

Cuando se usa por períodos cortos, linezolid es un medicamento relativamente seguro. Los efectos secundarios comunes del uso de linezolid (los que ocurren en más del 1% de las personas que toman linezolid) incluyen diarrea (reportada por entre el 3% y el 11% de los participantes en ensayos clínicos), dolor de cabeza (entre el 1% y el 11%), náuseas (entre el 3% y el 10%), vómitos (1 a 4%), erupción cutánea (2%), estreñimiento (2%), alteración de la percepción del gusto (1 a 2%) y decoloración de la lengua (0,2 a 1%). También se sabe que causa trombocitopenia. También pueden producirse infecciones fúngicas como aftas y candidiasis vaginal, ya que el linezolid suprime la flora bacteriana normal y abre un nicho para los hongos (la llamada candidiasis antibiótica). Los efectos adversos menos comunes (y potencialmente más graves) incluyen reacciones alérgicas, pancreatitis y transaminasas elevadas, que pueden ser un signo de daño hepático. A diferencia de algunos antibióticos, como la eritromicina y las quinolonas, el linezolid no tiene ningún efecto sobre el intervalo QT, una medida de la conducción eléctrica cardíaca. Los efectos adversos en los niños son similares a los que ocurren en los adultos.

Como casi todos los antibióticos, linezolid se ha asociado con diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) y colitis pseudomembranosa, aunque esta última es poco común y ocurre en aproximadamente uno de cada dos mil pacientes en ensayos clínicos. C. difficile parece ser susceptible al linezolid in vitro, e incluso se consideró al linezolid como un posible tratamiento para la CDAD.

Uso a largo plazo

Durante el tratamiento con linezolid puede producirse supresión de la médula ósea, caracterizada particularmente por trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas); parece ser el único efecto adverso que ocurre significativamente más frecuentemente con linezolid que con glicopéptidos o betalactámicos. Es poco común en pacientes que reciben el medicamento durante 14 días o menos, pero ocurre con mucha más frecuencia en pacientes que reciben ciclos más largos o que tienen insuficiencia renal. Un informe de caso de 2004 sugirió que la piridoxina (una forma de vitamina B6) podría revertir la anemia y la trombocitopenia causadas por linezolid, pero un estudio posterior más amplio no encontró ningún efecto protector.

El uso prolongado de linezolid también se ha asociado con la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, un entumecimiento progresivo y duradero, a menudo irreversible, con hormigueo, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y que a veces afecta a los brazos y las piernas.. Los medicamentos de quimioterapia asociados con la CIPN incluyen la talidomida, las epotilonas como la ixabepilona, los alcaloides de la vinca vincristina y vinblastina, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los inhibidores del proteosoma como el bortezomib y los medicamentos a base de platino cisplatino, oxaliplatino y carboplatino. y neuropatía óptica, que es más común después de varios meses de tratamiento y también puede ser irreversible. Aunque aún no se comprende bien el mecanismo de la lesión, se ha propuesto como causa la toxicidad mitocondrial; linezolid es tóxico para las mitocondrias, probablemente debido a la similitud entre los ribosomas mitocondriales y bacterianos. La acidosis láctica, una acumulación de ácido láctico en el cuerpo potencialmente mortal, también puede ocurrir debido a la toxicidad mitocondrial. Debido a estos efectos a largo plazo, el fabricante recomienda recuentos sanguíneos completos semanales durante el tratamiento con linezolid para controlar una posible supresión de la médula ósea y recomienda que el tratamiento no dure más de 28 días. Un equipo de investigadores de Melbourne (Australia) ha desarrollado y propuesto un protocolo de seguimiento más amplio para la detección temprana de la toxicidad en pacientes gravemente enfermos que reciben linezolid. El protocolo incluye análisis de sangre y pruebas de función hepática dos veces por semana; medición de los niveles de lactato sérico, para la detección temprana de acidosis láctica; una revisión de todos los medicamentos tomados por el paciente, interrumpiendo el uso de aquellos que puedan interactuar con linezolid; y exámenes oculares y neurológicos periódicos en pacientes que recibirán linezolid durante más de cuatro semanas.

Los efectos adversos del tratamiento con linezolid a largo plazo se identificaron por primera vez durante la vigilancia poscomercialización. No se identificó supresión de la médula ósea durante los ensayos de Fase III, en los que el tratamiento no excedió los 21 días. Aunque algunos participantes de los primeros ensayos experimentaron trombocitopenia, se encontró que era reversible y no ocurrió significativamente con mayor frecuencia que en los controles (participantes que no tomaban linezolid). También ha habido informes posteriores a la comercialización de convulsiones y, a partir de 2009, un solo caso de parálisis de Bell (parálisis del nervio facial) y toxicidad renal. Se han publicado pruebas de que el linezolid inhibe la síntesis de proteínas en células de mamíferos.

Interacciones

Linezolid es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) débil, no selectivo y reversible, y no debe usarse concomitantemente con otros IMAO, grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (como carne de cerdo, quesos añejos, bebidas alcohólicas o carnes ahumadas). y alimentos encurtidos) o fármacos serotoninérgicos. Ha habido informes posteriores a la comercialización de síndrome serotoninérgico cuando linezolid se administró con o poco después de la interrupción de fármacos serotoninérgicos, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como paroxetina y sertralina. También puede potenciar los efectos de aumento de la presión arterial de los fármacos simpaticomiméticos como la pseudoefedrina o la fenilpropanolamina. Tampoco debe administrarse en combinación con petidina (meperidina) bajo ninguna circunstancia debido al riesgo de síndrome serotoninérgico.

Linezolid no inhibe ni induce el sistema del citocromo P450 (CYP), que es responsable del metabolismo de muchos medicamentos de uso común y, por lo tanto, no tiene interacciones relacionadas con el CYP.

Farmacología

Farmacodinámica

Linezolid, al igual que otras oxazolidinonas, es un inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas y un inhibidor débil, no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa. Como inhibidor de la síntesis de proteínas, linezolid detiene el crecimiento y la reproducción de bacterias al interrumpir la traducción del ARN mensajero (ARNm) en proteínas en los ribosomas bacterianos. Linezolid inhibe la traducción en el primer paso de la síntesis de proteínas, la iniciación, a diferencia de la mayoría de los otros inhibidores de la síntesis de proteínas, que inhiben la elongación. Lo hace impidiendo la formación del complejo de iniciación, compuesto por las subunidades 30S y 50S del ribosoma, ARNt y ARNm. Linezolid se une a la porción 23S de la subunidad 50S (el centro de actividad de la peptidil transferasa), cerca de los sitios de unión del cloranfenicol, la lincomicina y otros antibióticos. Debido a este mecanismo de acción único, la resistencia cruzada entre linezolid y otros inhibidores de la síntesis de proteínas es muy poco frecuente o inexistente.

En 2008, un equipo de científicos de la Universidad de Yale dilucidó la estructura cristalina del linezolid unida a la subunidad 50S de un ribosoma del arcaico Haloarcula marismortui y la depositó en el Protein Data Bank. En 2008, otro equipo determinó la estructura del linezolid unido a una subunidad 50S de Deinococcus radiodurans. Los autores propusieron un modelo refinado para el mecanismo de acción de las oxazolidinonas y descubrieron que linezolid ocupa el sitio A de la subunidad ribosomal 50S, lo que induce un cambio conformacional que impide que el ARNt entre en el sitio y, en última instancia, obliga al ARNt a separarse del ribosoma.

Farmacocinética

Una de las ventajas del linezolid es que tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 100% debido a su rápida y completa absorción tras la administración oral; es decir, que toda la dosis llega al torrente sanguíneo, como si se hubiera administrado por vía intravenosa. Esto significa que las personas que reciben linezolid intravenoso pueden cambiar a linezolid oral tan pronto como su condición lo permita, mientras que antibióticos comparables (como vancomicina y quinupristina/dalfopristina) solo pueden administrarse por vía intravenosa. Tomar linezolid con alimentos ralentiza un poco su absorción, pero el área bajo la curva no se ve afectada.

La unión de linezolid a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 31 % (rango 4–32 %) y su volumen de distribución en estado estacionario es promedio 36,1–47,3 litros en voluntarios adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) se alcanzan una o dos horas después de la administración del fármaco. Linezolid se distribuye fácilmente a todos los tejidos del cuerpo excepto la matriz ósea y el tejido adiposo blanco. En particular, la concentración de linezolid en el líquido de revestimiento epitelial (ELF) del tracto respiratorio inferior es al menos igual y a menudo superior a la alcanzada en el suero (algunos autores han informado concentraciones en el líquido bronquial hasta cuatro veces superiores a las concentraciones séricas).), lo que puede explicar su eficacia en el tratamiento de la neumonía. Sin embargo, un metaanálisis de ensayos clínicos encontró que linezolid no era superior a vancomicina, que alcanza concentraciones más bajas en el ELF. Las concentraciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) varían; las concentraciones máximas en el LCR son más bajas que las séricas, debido a la lenta difusión a través de la barrera hematoencefálica, y las concentraciones mínimas en el LCR son más altas por la misma razón. La vida media promedio es de tres horas en niños, cuatro horas en adolescentes y cinco horas en adultos.

Linezolid se metaboliza en el hígado, mediante oxidación del anillo de morfolina, sin participación del sistema del citocromo P450. Esta vía metabólica conduce a dos metabolitos inactivos principales (cada uno de los cuales representa alrededor del 45% y el 10% de una dosis excretada en estado estacionario), un metabolito menor y varios metabolitos traza, ninguno de los cuales representa más del 1% de una dosis excretada. dosis. La eliminación de linezolid varía según la edad y el sexo; es más rápido en los niños (lo que explica la vida media más corta) y parece ser un 20% menor en las mujeres que en los hombres. Existe una fuerte correlación entre el aclaramiento de linezolid y el aclaramiento de creatinina.

Química

A pH fisiológico (7,4), linezolid existe en un estado descargado. Es moderadamente soluble en agua (aproximadamente 3 mg/ml), con un logP de 0,55.

El farmacóforo de oxazolidinona, la "plantilla" esencial para la actividad antimicrobiana: consta de un resto 1,3-oxazolidin-2-ona con un grupo arilo en la posición 3 y un grupo S-metilo, con otro sustituyente unido a él, en la posición 5 ((los enantiómeros R de todas las oxazolidinonas carecen de propiedades antibióticas). Además de este núcleo esencial, linezolid también contiene varias características estructurales que mejoran su eficacia y seguridad. Un sustituyente acetamida en el grupo 5-metilo es la mejor opción en términos de eficacia antibacteriana y se utiliza en todas las oxazolidinonas más activas desarrolladas hasta el momento; de hecho, alejarse demasiado de un grupo acetamida en esta posición hace que el fármaco pierda su poder antimicrobiano, aunque se mantiene una actividad de débil a moderada cuando se utilizan algunos grupos isostéricos. Un átomo de flúor en la posición 3′ prácticamente duplica la actividad in vitro e in vivo, y el átomo de nitrógeno donador de electrones en el anillo de morfolina ayuda a mantener una alta potencia antibiótica y una aceptable perfil de seguridad.

El anticoagulante rivaroxaban (Xarelto) tiene una sorprendente similitud estructural con linezolid; Ambos fármacos comparten el farmacóforo de la oxazolidinona, diferenciándose sólo en tres áreas (una cetona adicional y clorotiofeno, y falta el átomo de flúor). Sin embargo, esta similitud no parece tener importancia clínica.

Síntesis

Linezolid es un fármaco completamente sintético: no se encuentra en la naturaleza (a diferencia de la eritromicina y muchos otros antibióticos) y no se desarrolló basándose en un esqueleto natural (a diferencia de la mayoría de los betalactámicos, que son semisintéticos). Hay muchos enfoques disponibles para la síntesis de oxazolidinona y en la literatura química se han informado varias rutas para la síntesis de linezolid. A pesar de los buenos rendimientos, el método original (desarrollado por Upjohn para la producción a escala de planta piloto de linezolid y eperezolid) es largo, requiere el uso de productos químicos costosos, como paladio sobre carbono y los reactivos altamente sensibles cloruro de metanosulfonilo y n-butillitio, y Necesita condiciones de baja temperatura. Gran parte del elevado coste del linezolid se ha atribuido al coste de su síntesis. Upjohn patentó en 1998 una ruta algo más concisa y rentable, más adecuada para la producción a gran escala.

Las síntesis posteriores han incluido una solución "atómico-económica" método a partir de D-manitol, desarrollado por la compañía farmacéutica india Dr. Reddy's e informado en 1999, y una ruta a partir de (S)-acetónido de gliceraldehído (preparado a partir de ácido ascórbico), desarrollado por un equipo de investigadores de la Universidad Normal de Hunan en Changsha, Hunan, China. El 25 de junio de 2008, durante la 12ª Conferencia Anual de Ingeniería y Química Verde en Nueva York, Pfizer informó sobre el desarrollo de su "segunda generación" Síntesis de linezolid: una síntesis verde convergente a partir de (S)-epiclorhidrina, con mayor rendimiento y una reducción del 56% en el desperdicio total.

Resistencia

La resistencia adquirida al linezolid se informó ya en 1999, en dos pacientes con infección grave por Enterococcus faecium resistente a múltiples fármacos que recibieron el fármaco a través de un programa de uso compasivo. El Staphylococcus aureus resistente al linezolid se aisló por primera vez en 2001.

En los Estados Unidos, la resistencia al linezolid ha sido monitoreada y rastreada desde 2004 a través de un programa llamado LEADER, que (a partir de 2007) se llevó a cabo en 60 instituciones médicas en todo el país. La resistencia se ha mantenido estable y extremadamente baja: menos de la mitad del uno por ciento de los aislamientos en general y menos de una décima parte del uno por ciento de S. aureus muestras. Desde 2002 se lleva a cabo un programa mundial similar, el "Estudio de evaluación anual de potencia y espectro de Zyvox", o ZAAPS. En 2007, la resistencia general al linezolid en 23 países era inferior al 0,2%, y inexistente entre los estreptococos. Sólo se encontró resistencia en Brasil, China, Irlanda e Italia, entre estafilococos coagulasa negativos (0,28% de las muestras resistentes), enterococos (0,11%) y S. aureus (0,03%). En el Reino Unido e Irlanda no se encontró resistencia en estafilococos recolectados de casos de bacteriemia entre 2001 y 2006, aunque se ha informado resistencia en enterococos. Algunos autores han predicho que la resistencia en E. faecium aumentará si el uso de linezolid continúa en los niveles actuales o aumenta. Sin embargo, linezolid sigue siendo un agente antimicrobiano importante con actividad casi completa (0,05% de resistencia).

Mecanismo

La resistencia intrínseca de la mayoría de las bacterias Gram-negativas al linezolid se debe a la actividad de las bombas de eflujo, que "bombean" linezolid sale de la célula más rápido de lo que puede acumularse.

Las bacterias grampositivas suelen desarrollar resistencia al linezolid como resultado de una mutación puntual conocida como G2576T, en la que una base de guanina se reemplaza por timina en el par de bases 2576 de los genes que codifican el ribosoma 23S. ARN. Este es el mecanismo de resistencia más común en estafilococos y el único conocido hasta la fecha en aislados de E. faecium. Se han identificado otros mecanismos en Streptococcus pneumoniae (incluidas mutaciones en una ARN metiltransferasa que metila G2445 del ARNr 23S y mutaciones que provocan una mayor expresión de los genes transportadores ABC) y en Staphylococcus epidermidis..

Historia

Las oxazolidinonas se conocen como inhibidores de la monoaminooxidasa desde finales de los años cincuenta. Sus propiedades antimicrobianas fueron descubiertas por investigadores de E.I. DuPont de Nemours en los años 1970. En 1978, DuPont patentó una serie de derivados de oxazolidinona por ser eficaces en el tratamiento de enfermedades bacterianas y fúngicas de las plantas, y en 1984, otra patente describió su utilidad en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. En 1987, los científicos de DuPont presentaron una descripción detallada de las oxazolidinonas como una nueva clase de antibióticos con un nuevo mecanismo de acción. Sin embargo, se descubrió que los primeros compuestos producían toxicidad hepática y se interrumpió su desarrollo.

Farmacia & Upjohn (ahora parte de Pfizer) inició su propio programa de investigación de oxazolidinona en la década de 1990. Estudios de los compuestos' Las relaciones estructura-actividad llevaron al desarrollo de varias subclases de derivados de oxazolidinona, con diferentes perfiles de seguridad y actividad antimicrobiana. Se consideraron dos compuestos candidatos a fármacos: eperezolid (con nombre en código PNU-100592) y linezolid (PNU-100766). En las etapas preclínicas de desarrollo, eran similares en seguridad y actividad antibacteriana, por lo que fueron llevados a ensayos clínicos de Fase I para identificar cualquier diferencia en la farmacocinética. Se descubrió que linezolid tenía una ventaja farmacocinética (requería solo una dosis dos veces al día, mientras que eperezolid debía administrarse tres veces al día para lograr una exposición similar) y, por lo tanto, se procedió a realizar más ensayos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el linezolid el 18 de abril de 2000. Siguió la aprobación en Brasil (junio de 2000), el Reino Unido (enero de 2001), Japón y Canadá (abril de 2001), Europa (a lo largo de 2001) y otros países. en América Latina y Asia.

En 2009, linezolid era el único antibiótico de oxazolidinona disponible. Otros miembros de esta clase han entrado en desarrollo, como posizolid (AZD2563), ranbezolid (RBx 7644) y radezolid (RX-1741). En 2014, la FDA aprobó el fosfato de tedizolid, un derivado de oxazolidinona de segunda generación, para la infección bacteriana aguda de la piel y las estructuras de la piel.

Sociedad y cultura

Economía

Linezolid era bastante caro en 2009; un tratamiento puede costar entre mil y dos mil dólares sólo por el medicamento, sin mencionar otros costos (como los asociados con la estadía en el hospital). Al volverse genérico el medicamento, el precio ha bajado. En la India, en 2015, un mes de linezolid, como se usaría para tratar la tuberculosis, costaba alrededor de 60 dólares estadounidenses.

Sin embargo, debido a que el linezolid intravenoso puede cambiarse a una formulación oral (tabletas o solución oral) sin poner en riesgo la eficacia, las personas pueden ser dadas de alta del hospital relativamente pronto y continuar el tratamiento en casa, mientras que el tratamiento en casa con antibióticos inyectables puede no ser práctico. Reducir la duración de la estancia hospitalaria reduce el costo general del tratamiento, aunque el linezolid puede tener un costo de adquisición más alto (es decir, puede ser más caro) que antibióticos comparables.

Se han realizado estudios en varios países con diferentes modelos de sistemas de atención médica para evaluar la rentabilidad de linezolid en comparación con glicopéptidos como vancomicina o teicoplanina. En la mayoría de los países, linezolid fue más rentable que antibióticos comparables para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital y de infecciones complicadas de la piel y las estructuras de la piel, ya sea debido a mayores tasas de curación y supervivencia o a menores costos generales del tratamiento.

En 2009, Pfizer pagó 2.300 millones de dólares y celebró un acuerdo de integridad corporativa para resolver los cargos de haber etiquetado erróneamente y promocionado ilegalmente cuatro medicamentos, y haber provocado que se presentaran reclamaciones falsas a programas de atención sanitaria gubernamentales para usos que no habían sido aprobados por los Estados Unidos. Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos. Se pagaron 1.300 millones de dólares para resolver cargos penales por comercializar ilegalmente el antiinflamatorio valdecoxib, mientras que se pagaron mil millones de dólares en multas civiles relacionadas con la comercialización ilegal de otros tres medicamentos, incluido Zyvox.

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