Ligando fas

ligando de Fas (FASL o CD95L) es una proteína transmembrana de tipo II expresada en varios tipos de células, incluidos linfocitos T citotóxicos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales mamarias. , células endoteliales vasculares y células asesinas naturales (NK). Se une a su receptor, llamado receptor FAS (también llamado CD95) y desempeña un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico y en la inducción de la apoptosis, una muerte celular programada.

Características estructurales

El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF). Es homotrimérico, lo que significa que consta de tres polipéptidos idénticos. Tiene un dominio citoplasmático largo, una región del tallo, un dominio transmembrana (TM), un dominio de homología con TNF (THD) responsable de la homotrimerización. Incluyendo una región C-terminal implicada en la unión al CD95, también conocido como receptor fas.

FasL se une a fas, lo que lleva a la formación de fas:FasL ensamblar. Esta interacción inicia la formación del complejo de señalización que induce la muerte, lo que da como resultado la apoptosis.

FasL se expresa en varios tipos de células, incluidas las células T, las células asesinas naturales, los monocitos, los neutrófilos y las células endoteliales vasculares. FasL existe tanto en forma soluble como anclada a la membrana.

Receptores

• FasR: El receptor Fas (FasR), o CD95, es el miembro más estudiado de la familia receptora de la muerte. El gen está situado en el cromosoma 10 en humanos y 19 en ratones. Los informes anteriores han identificado como ocho variantes de empalmes, que se traducen en siete isoformas de la proteína. Muchos de estos isoformes están asociados con haplotipos raros que suelen estar asociados con un estado de enfermedad. Apoptosis-induciendo El receptor Fas es llamado isoform 1 y es una proteína transmembrana tipo 1. Se compone de tres pseudorepeats ricos en cisteína, un dominio transmembrano y un dominio de muerte intracelular.
• DcR3: Receptor de Decoy 3 (DcR3) es un receptor de decoy recientemente descubierto del factor de necrosis tumoral superfamilia que se une a FasL, LIGHT y TL1A. DcR3 es un receptor soluble que no tiene capacidades de transducción de señales (de ahí una "decoy") y funciones para prevenir las interacciones FasR-FasL mediante una unión competitiva con el ligando Fas y haciéndolos inactivos.

Señalización celular y mecanismo

La vía de señalización de Fas implica la activación de la apoptosis (muerte celular programada). Esto sucede mediante la interacción del receptor de Fas y el ligando de Fas. Como se mencionó, el ligando de Fas/FasL es una proteína transmembrana de tipo II que puede existir tanto en forma soluble como anclada a la membrana. La interacción entre FasR en una célula adyacente y FasL anclado a la membrana conduce a la trimerización, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC).

Tras la agregación del dominio de la muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se una al dominio de muerte (DD) de Fas a través de su propio dominio de muerte (DD). FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión al DED de ICE similar a FADD (FLICE), más comúnmente conocido como caspasa-8. Luego, FLICE puede autoactivarse mediante escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámero activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, formación de ampollas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis.

Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células mediante el ensamblaje del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL) para proteger de la apoptosis mediada por Fas. Las células tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son linajes de linfocitos excepto SW480, que es del linaje de adenocarcinoma de colon.

Además, las vías de la cascada de señales Fas muestran evidencia de diafonía. En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína proapoptótica BH3 exclusiva Bid en su forma truncada, tBid. Los miembros exclusivos de BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro. -Proteínas apoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO, un antagonista de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP).

Además, la proteína c-FLIP, que estructuralmente se parece a la caspasa-8 pero carece de actividad enzimática, desempeña un doble papel en la apoptosis inducida por Fas. En concentraciones bajas, se cree que c-FLIP promueve la activación de caspasa-8. Existe la posibilidad de que se deba a que la caspasa-8 se une a c-FLIP con mayor afinidad que a sí misma (homodimerización de caspasa-8). Sin embargo, en concentraciones altas, c-FLIP reduce la actividad proteolítica de la caspasa-8, potencialmente compitiendo por la unión a FADD. Este doble papel subraya la complejidad de la señalización de Fas y su regulación por c-FLIP en diferentes concentraciones.

Función de la apoptosis en el sistema inmunológico

La apoptosis desencadenada por la unión del ligando FasR-Fas juega un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico. Sus funciones incluyen:

• T-cell homeostasis: la activación de las células T conduce a su expresión del ligando Fas. Las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas durante la expansión clonal, pero se vuelven progresivamente más sensibles cuanto más tiempo se activan, resultando finalmente en la muerte celular inducida por activación (AICD). Este proceso es necesario para prevenir una respuesta inmune excesiva y eliminar las células T autoreactivas. Los humanos y los ratones con mutaciones borrosas de Fas o Fas ligand desarrollan una acumulación de células T aberrantes, que conducen a la linfadenopatía, esplenomegalia y lupus erythematosus.
• citotóxico Actividad de las células T: La apoptosis inducida por Fas y la vía perforina son los dos mecanismos principales por los cuales los linfocitos T citotóxicos inducen la muerte celular en células que expresan antígenos extranjeros.
• Privilegio inmunitario: Las células en áreas privilegiadas inmunitarias como la córnea o los testículos expresan el ligand Fas e inducen la apoptosis de linfocitos infiltrados. Es uno de los muchos mecanismos que el cuerpo emplea en el establecimiento y mantenimiento del privilegio inmunitario.
• Tolerancia materna: Fas ligand puede ser instrumental en la prevención del tráfico de leucocitos entre la madre y el feto, aunque no se han atribuido defectos de embarazo a un sistema de ligando Fas-Fas.
• Tumor counterattack: Los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas e inducir la apoptosis de linfocitos infiltrados, permitiendo al tumor escapar de los efectos de una respuesta inmune. La regulación del ligando Fas suele ocurrir después de la quimioterapia, de la que las células tumorales han alcanzado la resistencia a la apoptosis.

Papel en la enfermedad

La apoptosis mediada por Fas defectuosa puede conducir a la oncogénesis, así como a la resistencia a los medicamentos en los tumores existentes. La mutación de la línea germinal de Fas se asocia con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno infantil de la apoptosis.

Los aumentos en la señalización mediada por Fas se han implicado en la patología de los síndromes mielodisplásicos (MDS) de bajo riesgo y el glioblastoma.

Más recientemente, también se ha sugerido que la apoptosis de células T mediada por FasL es un mecanismo de evasión inmunitaria mediante el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T de forma similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4.

Interacciones

Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con: