Leucotrieno

Leucotrienos son una familia de mediadores inflamatorios eicosanoides producidos en los leucocitos por la oxidación del ácido araquidónico (AA) y del ácido graso esencial ácido eicosapentaenoico (EPA) por la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa.

Los leucotrienos utilizan la señalización de los lípidos para transmitir información a la célula que los produce (señalización autocrina) o a las células vecinas (señalización paracrina) con el fin de regular las respuestas inmunitarias. La producción de leucotrienos suele ir acompañada de la producción de histamina y prostaglandinas, que también actúan como mediadores inflamatorios.

Una de sus funciones (específicamente, el leucotrieno D4) es desencadenar contracciones en los músculos lisos que recubren los bronquiolos; su sobreproducción es una de las principales causas de inflamación en el asma y la rinitis alérgica. Los antagonistas de los leucotrienos se utilizan para tratar estos trastornos inhibiendo la producción o actividad de los leucotrienos.

Historia y nombre

El nombre leucotrieno, introducido por el bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, proviene de las palabras leucocito y trieno (que indican el compuesto's tres dobles enlaces conjugados). Lo que más tarde se denominaría leucotrieno C, "sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta" (SRS) fue descrito originalmente entre 1938 y 1940 por Feldberg y Kellaway. Los investigadores aislaron el SRS del tejido pulmonar después de un período prolongado tras la exposición al veneno de serpiente y la histamina.

Tipos

Cisteinil leucotrienos

LTC4, LTD4, LTE4 y LTF₄ a menudo se denominan cisteinil leucotrienos debido a la presencia del aminoácido cisteína en su estructura. Los cisteinil leucotrienos constituyen la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). LTF₄, al igual que LTD₄, es un metabolito de LTC₄, pero, a diferencia de LTD₄, que carece el residuo glutámico del glutatión, LTF₄ carece del residuo de glicina del glutatión.

LTB4

LTB4 se sintetiza in vivo a partir de LTA4 mediante la enzima LTA4 hidrolasa. Su función principal es reclutar neutrófilos en áreas de daño tisular, aunque también ayuda a promover la producción de citoquinas inflamatorias por parte de varias células inmunes. Los fármacos que bloquean las acciones de LTB₄ han demostrado cierta eficacia para frenar la progresión de enfermedades mediadas por neutrófilos.

LTG4

También se ha postulado la existencia de LTG₄, un metabolito de LTE₄ en el que el resto cisteinilo se ha oxidado a un alfa-cetoácido (es decir, —la cisteína ha sido sustituida por un piruvato). Se sabe muy poco sobre este supuesto leucotrieno.

LTB5

Los leucotrienos que se originan a partir del ácido eicosapentanoico (EPA) de clase omega-3 tienen efectos inflamatorios disminuidos. En sujetos humanos cuyas dietas han sido suplementadas con ácido eicosapentaenoico, los neutrófilos producen leucotrina B5, junto con leucotrina B4. LTB₅ induce la agregación de neutrófilos de rata, quimiocinesis de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) humanos, liberación de enzimas lisosomales de PMN humanos y potenciación de la exudación plasmática inducida por bradicinina, aunque en comparación con LTB₄ >, tiene al menos 30 veces menos potencia.

Bioquímica

Síntesis

Los leucotrienos se sintetizan en la célula a partir del ácido araquidónico mediante la araquidonato 5-lipoxigenasa. El mecanismo catalítico implica la inserción de una fracción de oxígeno en una posición específica en la cadena principal del ácido araquidónico.

La vía de la lipoxigenasa está activa en leucocitos y otras células inmunocompetentes, incluidos mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos y basófilos. Cuando dichas células se activan, el ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana celular mediante la fosfolipasa A2 y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) lo dona a la 5-lipoxigenasa.

La 5-lipoxigenasa (5-LO) utiliza FLAP para convertir el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontáneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). La enzima 5-LO vuelve a actuar sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A4 (LTA₄), un epóxido inestable. El 5-HETE puede metabolizarse aún más a 5-oxo-ETE y 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos los cuales tienen acciones proinflamatorias similares pero no idénticas a las de LTB₄ y mediadas. no por los receptores LTB₄ sino por el receptor OXE (ver Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y Ácido 5-oxo-eicosatetraenoico).

En las células equipadas con LTA hidrolasa, como los neutrófilos y los monocitos, la LTA₄ se convierte en el leucotrieno del ácido dihidroxi LTB₄, que es un potente quimioatrayente para los neutrófilos que actúan en los receptores BLT₁ y BLT₂ en la membrana plasmática de estas células.

En las células que expresan LTC4 sintasa, como los mastocitos y los eosinófilos, LTA₄ se conjuga con el tripéptido glutatión para formar el primero de los cisteinil-leucotrienos, LTC₄. Fuera de la célula, LTC₄ puede convertirse mediante enzimas ubicuas para formar sucesivamente LTD₄ y LTE₄, que conservan su actividad biológica.

Los cisteinil-leucotrienos actúan en sus receptores de superficie celular CysLT1 y CysLT2 en las células diana para contraer el músculo liso bronquial y vascular, aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, mejorar la secreción de moco en las vías respiratorias y el intestino, y reclutar leucocitos a los sitios de inflamación.

Tanto LTB₄ como los cisteinil-leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) son se degradan parcialmente en los tejidos locales y, finalmente, se convierten en metabolitos inactivos en el hígado.

Función

Los leucotrienos actúan principalmente en una subfamilia de receptores acoplados a proteína G. También pueden actuar sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas. Los leucotrienos participan en reacciones asmáticas y alérgicas y actúan para sostener reacciones inflamatorias. Varios antagonistas de los receptores de leucotrienos, como montelukast y zafirlukast, se utilizan para tratar el asma. Investigaciones recientes apuntan a un papel de la 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas.

Los leucotrienos son agentes muy importantes en la respuesta inflamatoria. Algunos, como LTB₄, tienen un efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos migratorios y, como tales, ayudan a llevar las células necesarias al tejido. Los leucotrienos también tienen un potente efecto de broncoconstricción y aumentan la permeabilidad vascular.

Leucotrienos en el asma

Los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología del asma, especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA), y causan o potencian los siguientes síntomas:

• Obstrucción de la corriente aérea
• Mayor secreción de moco
• acumulación de mucosa
• Bronchoconstriction
• Infiltración de células inflamatorias en la pared de la vía respiratoria

Papel de los cisteinil leucotrienos

Los receptores de cisteinil leucotrienos CYSLTR1 y CYSLTR2 están presentes en los mastocitos, los eosinófilos y las células endoteliales. Durante la interacción de los cisteinil leucotrienos, pueden estimular actividades proinflamatorias como la adherencia de las células endoteliales y la producción de quimiocinas por los mastocitos. Además de mediar en la inflamación, inducen asma y otros trastornos inflamatorios, reduciendo así el flujo de aire a los alvéolos. Se ha informado que los niveles de cisteinil leucotrienos, junto con 8-isoprostano, aumentan en el EBC de pacientes con asma, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los cisteinil leucotrienos también pueden desempeñar un papel en las reacciones adversas a los medicamentos en general y, en particular, en las reacciones adversas inducidas por los medios de contraste.

En exceso, los cisteinil leucotrienos pueden inducir un shock anafiláctico.

Leucotrienos en la demencia

En estudios con animales se ha descubierto que los leucotrienos desempeñan un papel importante en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas. En ratones transgénicos tau, que desarrollan patología tau, "zileuton, un fármaco que inhibe la formación de leucotrienos al bloquear la enzima 5-lipoxigenasa" Se descubrió que revierte la pérdida de memoria.