Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad vírica rara y, a menudo, mortal que se caracteriza por un daño progresivo (-patía) o inflamación del sustancia blanca (leuco-) del cerebro (-encefalo-) en múltiples localizaciones (multifocal). Es causada por el virus JC, que normalmente está presente y es controlado por el sistema inmunitario. El virus JC es inofensivo excepto en casos de sistemas inmunológicos debilitados. En general, la LMP tiene una tasa de mortalidad de 30 a 50 % en los primeros meses, y los que sobreviven pueden quedar con diversos grados de discapacidad neurológica.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva ocurre casi exclusivamente en pacientes con inmunodeficiencia grave, más comúnmente entre pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pero las personas que reciben medicamentos inmunosupresores crónicos, incluida la quimioterapia, también tienen un mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva, como los pacientes con trasplantes, Hodgkin & #39;s linfoma, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes.

Signos y síntomas

Los síntomas pueden desarrollarse durante varias semanas o meses y dependen de la ubicación del daño en el cerebro y el grado del daño. Los síntomas más destacados son "torpeza, debilidad progresiva y cambios visuales, del habla y, a veces, de personalidad". Las lesiones que afectan a los lóbulos parietal y occipital del cerebro pueden dar lugar a un fenómeno conocido como síndrome de la mano ajena.

Causa

Infección por el virus JC

La causa de la LMP es un tipo de poliomavirus llamado virus JC (JCV), por las iniciales de la persona (John Cunningham) de cuyo tejido se cultivó con éxito el virus por primera vez. Las publicaciones indican que entre el 39 y el 58 % de la población general son seropositivos para anticuerpos contra JCV, lo que indica una infección actual o anterior por el virus. Otras publicaciones sitúan el porcentaje entre el 70 y el 90% de la población general. El JCV causa una infección asintomática persistente en aproximadamente un tercio de la población adulta, según la excreción viral en la orina desde el sitio de la infección asintomática en el riñón. El virus causa enfermedad solo cuando el sistema inmunitario se ha debilitado gravemente.

Inmunosupresión

La LMP es más común en personas con infección por VIH1; antes del advenimiento de la terapia antirretroviral efectiva, hasta el 5% de las personas con SIDA eventualmente desarrollaron LMP. No está claro por qué la leucoencefalopatía multifocal progresiva ocurre con más frecuencia en personas con SIDA que en otras afecciones inmunosupresoras; algunas investigaciones sugieren que los efectos del VIH en el tejido cerebral, o en el JCV mismo, hacen que el JCV sea más probable que se active en el cerebro y aumente sus efectos inflamatorios dañinos.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva aún puede ocurrir en personas que reciben terapia inmunosupresora, como efalizumab, belatacept y varios medicamentos para trasplantes, que están destinados a debilitar el sistema inmunitario.

Medicamentos para la esclerosis múltiple

Natalizumab (Tysabri) fue aprobado en 2004 por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Supuestamente funciona impidiendo que los glóbulos blancos entren en el cerebro. Posteriormente, su fabricante lo retiró del mercado después de vincularlo con tres casos de LMP. Los tres casos iniciales estaban tomando natalizumab en combinación con interferón beta-1a. Después de una revisión de seguridad, el medicamento volvió al mercado en 2006 como monoterapia para la EM bajo un programa de prescripción especial. Hasta mayo de 2011, se habían notificado más de 130 casos de LMP en pacientes con EM, todos en pacientes que habían tomado natalizumab durante más de un año. Si bien ninguno de ellos había tomado el medicamento en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad, el uso previo de tratamientos para la EM aumenta el riesgo de LMP entre tres y cuatro veces. La prevalencia estimada de LMP en la EM es de 1,5 casos por cada mil usuarios de natalizumab. Alrededor del 20 % de los pacientes con EM que padecen leucoencefalopatía multifocal progresiva mueren y la mayoría del resto están muy discapacitados. Un estudio de caso describe a un paciente con EM que, durante un tratamiento de 4 años con dimetilfumarato, desarrolló leucoencefalopatía multifocal progresiva y murió.

Fingolimod (Gilenya) fue aprobado en 2010 por la FDA para la EM. En 2015, el primer caso de LMP y un caso de "probable LMP" fueron informados por dos usuarios de Gilenya que no pudieron relacionarse con terapias inmunosupresoras anteriores. Estos nuevos casos ahora se agregan a la hoja de información del medicamento que se incluye con cada receta (es decir, la "etiqueta del medicamento").

Patogénesis

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante en la que la vaina de mielina que cubre los axones de las células nerviosas se destruye gradualmente, lo que afecta la transmisión de los impulsos nerviosos. Afecta la sustancia blanca subcortical, particularmente la de los lóbulos parietal y occipital. La PML destruye los oligodendrocitos y produce inclusiones intranucleares. Es similar a otra enfermedad desmielinizante, la EM, pero progresa mucho más rápido. La descomposición de la mielina es proporcional al grado de compromiso inmunológico.

Diagnóstico

La leucoencefalopatía multifocal progresiva se diagnostica en un paciente con un curso progresivo de la enfermedad y se encuentra ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo junto con lesiones consistentes en la sustancia blanca en la resonancia magnética (RM) cerebral; como alternativa, una biopsia cerebral es diagnóstica cuando están presentes la histopatología típica de desmielinización, astrocitos extraños y núcleos oligodendrogliales agrandados, junto con técnicas que muestran la presencia del virus JC.

La evidencia característica de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en las imágenes de tomografía computarizada del cerebro son lesiones hipodensas multifocales, sin realce de contraste y sin efecto de masa, pero la resonancia magnética es mucho más sensible que la tomografía computarizada. El área más común de compromiso es la sustancia blanca cortical de los lóbulos frontal y parietooccipital, pero las lesiones pueden ocurrir en cualquier parte del cerebro, como los ganglios basales, la cápsula externa y las estructuras de la fosa craneal posterior, como el tronco encefálico y el cerebelo. Aunque típicamente es multifocal, la LMP asociada con natalizumab a menudo es monofocal, predominantemente en el lóbulo frontal.

Tratamiento

Ningún fármaco inhibe o cura eficazmente la infección por el virus sin toxicidad. Por lo tanto, el tratamiento apunta a revertir la inmunodeficiencia para retrasar o detener el progreso de la enfermedad. En pacientes con inmunosupresión, esto significa suspender los medicamentos o usar intercambio de plasma para acelerar la eliminación del agente biológico que pone a la persona en riesgo de LMP.

En las personas infectadas por el VIH, esto puede significar comenzar una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Los pacientes con SIDA que comienzan TARGA después de haber sido diagnosticados con LMP tienden a tener un tiempo de supervivencia ligeramente más largo que los pacientes que ya estaban en TARGA y luego desarrollan LMP. Algunos pacientes de SIDA con leucoencefalopatía multifocal progresiva han podido sobrevivir durante varios años con HAART. Una complicación rara de la TARGA eficaz es el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, por sus siglas en inglés), en el que el aumento de la actividad del sistema inmunitario en realidad aumenta el daño causado por la infección por JCV; aunque el IRIS a menudo se puede controlar con medicamentos, es extremadamente peligroso en la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

El cidofovir se estudió como posible tratamiento para la leucoencefalopatía multifocal progresiva y se ha utilizado caso por caso, funcionando en algunos, pero no en otros.

La citarabina (también conocida como ARA-C), un fármaco de quimioterapia utilizado para tratar ciertos tipos de cáncer, se ha recetado de forma experimental a un pequeño número de pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva sin sida y estabilizó el estado neurológico de una minoría de ellos. pacientes Un paciente recuperó parte de la función cognitiva perdida como resultado de la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

En junio de 2010, apareció el primer informe de caso de un paciente con leucoencefalopatía multifocal progresiva tratado con éxito con el fármaco antipalúdico mefloquina con actividad contra el virus JC. El paciente eliminó el virus y no tuvo más deterioro neurológico. Se han publicado dos informes de casos de uso exitoso de interleucina-2. Se ha informado cierto éxito con la mirtazapina, pero esto no se ha demostrado en los ensayos clínicos. Varios medicamentos funcionan contra el virus JC en cultivo celular, pero no se conoce una terapia efectiva comprobada en humanos. Por ejemplo, 1-O-hexadeciloxipropil-cidofovir (CMX001), suprime JCV, pero se ha encontrado que tiene toxicidad en dosis terapéuticas. La infusión de células T de donantes específicas para el poliomavirus BK relacionado ha mostrado un posible efecto en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en un pequeño estudio realizado por el grupo de Katy Rezvani, pero necesita más estudios. En diciembre de 2021, Cellevolve anunció el lanzamiento de un ensayo clínico para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva utilizando células T específicas del virus BK (VST).

Pronóstico

Entre un tercio y la mitad de las personas con LMP mueren en los primeros meses posteriores al diagnóstico, según la gravedad de la enfermedad subyacente. Los sobrevivientes pueden quedar con grados variables de discapacidad neurológica.