Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (APML, APL) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (AML), un cáncer de los glóbulos blancos.. En la APL, hay una acumulación anormal de granulocitos inmaduros llamados promielocitos. La enfermedad se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra el gen del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) y se distingue de otras formas de AML por su capacidad de respuesta al ácido totalmente transretinoico (ATRA; también conocido como tretinoína). terapia. La leucemia promielocítica aguda fue caracterizada por primera vez en 1957 por médicos franceses y noruegos como una enfermedad mortal hiperaguda, con una mediana de supervivencia de menos de una semana. Hoy en día, los pronósticos han mejorado drásticamente; Según un estudio, se estima que las tasas de supervivencia a 10 años son aproximadamente del 80 al 90%.

Signos y síntomas

Los síntomas tienden a ser similares a los de la leucemia mieloide aguda en general, siendo posibles los siguientes síntomas:

El sangrado fácil debido a niveles bajos de plaquetas puede incluir:

• Bruising (ecchymosis)
• Sangrado de Gingival
• Sangrado nasal (epistaxis)
• Sangrado de las encías
• Hemorragia menstrual (menorrhagia)
• Hemorragia cerebral (hemorragia intracerebral)

Patogenia

La leucemia promielocítica aguda se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra el gen del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) en el cromosoma 17. En el 95% de los casos de APL, el RARA El gen del cromosoma 17 participa en una translocación recíproca con el gen de la leucemia promielocítica (PML) del cromosoma 15, una translocación denominada t(15;17)(q22;q21). El receptor RAR depende del ácido retinoico para la regulación de la transcripción.

Se han descrito otros ocho reordenamientos genéticos raros en la APL que fusionan RARA con el dedo de zinc de la leucemia promielocítica (PLZF), la nucleofosmina, la matriz nuclear asociada, el transductor de señales y el activador de la transcripción. 5b (STAT5B), subunidad reguladora 1α de la proteína quinasa A (PRKAR1A), factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 (FIP1L1), correpresor BCL-6 o pliegue de unión a oligonucleótidos/oligosacáridos que contiene genes 2A (NABP1). Algunos de estos reordenamientos son sensibles a ATRA o tienen una sensibilidad desconocida a ATRA porque son muy raros; Se sabe que STAT5B/RARA y PLZF/RARA son resistentes a ATRA.

La fusión de PML y RARA da como resultado la expresión de una proteína híbrida con funciones alteradas. Esta proteína de fusión se une con mayor afinidad a sitios del ADN de la célula, bloqueando la transcripción y diferenciación de los granulocitos. Lo hace mejorando la interacción de la molécula correpresora nuclear (NCOR) y la histona desacetilasa (HDAC). Aunque se cree que la translocación cromosómica que involucra a RARA es el evento iniciador, se requieren mutaciones adicionales para el desarrollo de la leucemia.

La fusión del gen RARA/PLZF produce un subtipo de APL que no responde a la terapia con tretinoína y responde menos a la quimioterapia con antraciclina estándar, lo que conduce a peores resultados a largo plazo en este subconjunto de pacientes.

Diagnóstico

La leucemia promielocítica aguda se puede distinguir de otros tipos de AML basándose en el examen microscópico de la extensión de sangre o en un aspirado o biopsia de médula ósea, así como en la búsqueda del reordenamiento característico. La presencia de promielocitos que contienen múltiples bastones de Auer (denominados células fagot) en el frotis de sangre periférica es muy sugestiva de leucemia promielocítica aguda. El diagnóstico definitivo requiere pruebas del gen de fusión PML/RARA. Esto se puede hacer mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación fluorescente in situ o citogenética convencional de sangre periférica o médula ósea. Esta mutación implica una translocación de los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. En raras ocasiones, puede ocurrir una translocación críptica que no puede detectarse mediante pruebas citogenéticas; en estas ocasiones la prueba PCR es fundamental para confirmar el diagnóstico.

Tratamiento

Tratamiento inicial

La APL es única entre las leucemias debido a su sensibilidad al ácido transretinoico (ATRA; tretinoína), la forma ácida de la vitamina A. El tratamiento con ATRA disocia el complejo NCOR-HDAC del RAR y permite la transcripción del ADN y la diferenciación del promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros dirigiéndose al factor de transcripción oncogénico y su acción aberrante. A diferencia de otras quimioterapias, ATRA no mata directamente las células malignas. ATRA induce la diferenciación terminal de los promielocitos leucémicos, tras lo cual estas células malignas diferenciadas sufren por sí solas una apoptosis espontánea. ATRA por sí solo es capaz de inducir la remisión, pero tiene una vida corta en ausencia de tratamientos "tradicionales" quimioterapia. A partir de 2013, el estándar de tratamiento para la quimioterapia concurrente se ha convertido en trióxido de arsénico, que combinado con ATRA se denomina ATRA-ATO; antes de 2013, el tratamiento estándar era la quimioterapia basada en antraciclinas (p. ej., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona). Ambas quimioterapias dan como resultado una remisión clínica en aproximadamente el 90% de los pacientes y el trióxido de arsénico tiene un perfil de efectos secundarios más favorable.

La terapia con ATRA se asocia con el efecto secundario único del síndrome de diferenciación. Esto se asocia con el desarrollo de disnea, fiebre, aumento de peso, edema periférico y se trata con dexametasona. La etiología del síndrome del ácido retinoico se ha atribuido al síndrome de fuga capilar por la liberación de citocinas de los promielocitos en diferenciación.

El anticuerpo monoclonal, gemtuzumab ozogamicina, se ha utilizado con éxito como tratamiento para la LPA, aunque se ha retirado del mercado estadounidense debido a preocupaciones sobre la posible toxicidad del fármaco y actualmente no se comercializa en Australia, Canadá ni el resto del mundo. REINO UNIDO. Administrado junto con ATRA, produce una respuesta en alrededor del 84% de los pacientes con APL, que es comparable a la tasa observada en pacientes tratados con ATRA y terapia basada en antraciclina. Produce menos cardiotoxicidad que los tratamientos a base de antraciclinas y, por tanto, puede ser preferible en estos pacientes.

Terapia de mantenimiento

Después de inducir la remisión estable, el estándar de atención anteriormente era someterse a 2 años de quimioterapia de mantenimiento con metotrexato, mercaptopurina y ATRA. Una parte significativa de los pacientes recayeron sin terapia de consolidación. En el estudio europeo de APL de 2000, la tasa de recaída a 2 años para aquellos que no recibieron terapia de quimioterapia de consolidación (ATRA no incluido) fue del 27% en comparación con el 11% en aquellos que sí recibieron terapia de consolidación (p<0,01). Del mismo modo, en el estudio APL de EE. UU. de 2000, las tasas de supervivencia en aquellos que recibieron mantenimiento con ATRA fueron del 61% en comparación con sólo el 36% sin mantenimiento con ATRA.

Sin embargo, una investigación reciente sobre la terapia de consolidación después de ATRA-ATO, que se convirtió en el tratamiento estándar en 2013, ha encontrado que la terapia de mantenimiento en pacientes de bajo riesgo después de esta terapia puede ser innecesaria, aunque esto es controvertido.

Enfermedad en recaída o refractaria

Trióxido de arsénico (As₂O₃) se está evaluando actualmente para el tratamiento de la enfermedad recaída/refractaria. Se ha reportado la remisión con trióxido de arsénico. Los estudios han demostrado que el arsénico reorganiza los cuerpos nucleares y degrada la proteína mutante de fusión PML-RAR. El arsénico también aumenta la actividad de la manguera que luego induce apoptosis. Reduce la tasa de recaída para pacientes de alto riesgo. En Japón un retinoide sintético, tamibaroteno, está autorizado para su uso como tratamiento para la APL resistente a ATRA.

Agentes de investigación

Algunas pruebas respaldan la posible utilidad terapéutica de los inhibidores de la histona desacetilasa, como el ácido valproico o el vorinostat, en el tratamiento de la APL. Según un estudio, el extracto de canela tiene efecto sobre el proceso apoptótico en las células HL-60 de leucemia mieloide aguda.

Pronóstico

El pronóstico es generalmente bueno en comparación con otras leucemias. Debido a la gravedad de su aparición en comparación con otras leucemias, la muerte prematura es comparativamente más común. Si no se trata, tiene una supervivencia media de menos de un mes. Ha pasado de ser una enfermedad altamente mortal a una altamente curable. La causa de la muerte prematura suele ser una hemorragia grave, a menudo una hemorragia intracraneal. La muerte prematura por hemorragia ocurre en 5 a 10% de los pacientes en países con acceso adecuado a la atención médica y en 20 a 30% de los pacientes en países menos desarrollados. Los factores de riesgo de muerte prematura debido a hemorragia incluyen diagnóstico tardío, inicio tardío del tratamiento y recuento alto de glóbulos blancos al ingreso. A pesar de los avances en el tratamiento, las tasas de muerte prematura se han mantenido relativamente constantes, como lo describen varios grupos, entre ellos Scott McClellan, Bruno Medeiros y Ash Alizadeh de la Universidad de Stanford.

Las tasas de recaída son extremadamente bajas. La mayoría de las muertes después de la remisión se deben a otras causas, como segundas neoplasias malignas, que en un estudio ocurrieron en el 8% de los pacientes. En este estudio, las segundas neoplasias malignas representaron el 41% de las muertes y las enfermedades cardíacas, el 29%. Las tasas de supervivencia fueron del 88% a los 6,3 años y del 82% a los 7,9 años.

En otro estudio, se estimó que la tasa de supervivencia a 10 años era aproximadamente del 77 %.

Epidemiología

La leucemia promielocítica aguda representa del 10 al 12 % de los casos de leucemia mieloide aguda. La edad promedio es de aproximadamente 30 a 40 años, que es considerablemente más joven que los otros subtipos de AML (70 años); sin embargo, en la población de edad avanzada, la APL tiene características peculiares. La incidencia es mayor entre personas de origen latinoamericano o del sur de Europa. También puede ocurrir como una neoplasia maligna secundaria en aquellos que reciben tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (como las antraciclinas y el etopósido) debido a los efectos cancerígenos de estos agentes, y los pacientes con cáncer de mama representan la mayoría de estos pacientes. Alrededor del 40% de los pacientes con APL también tienen una anomalía cromosómica como la trisomía 8 o el isocromosoma 17 que no parecen afectar los resultados a largo plazo.