Leucemia mieloide aguda

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Leucemia mieloide aguda (AML) es un cáncer de la línea mieloide de células sanguíneas, caracterizado por el rápido crecimiento de células anormales que se acumulan en la médula ósea y sangre e interfieren con la producción normal de células sanguíneas. Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio, dificultad para respirar, aparición de moretones y sangrado con facilidad y mayor riesgo de infección. Ocasionalmente, puede ocurrir propagación al cerebro, la piel o las encías. Como leucemia aguda, la AML progresa rápidamente y, por lo general, es fatal en semanas o meses si no se trata.

Los factores de riesgo incluyen envejecer, ser hombre, fumar, quimioterapia o radioterapia previa, síndrome mielodisplásico y exposición al químico benceno. El mecanismo subyacente implica el reemplazo de la médula ósea normal con células leucémicas, lo que resulta en una disminución de los glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos normales. El diagnóstico generalmente se basa en la aspiración de médula ósea y análisis de sangre específicos. La AML tiene varios subtipos para los cuales los tratamientos y resultados pueden variar.

El tratamiento de primera línea de la AML suele ser la quimioterapia, con el objetivo de inducir la remisión. Luego, las personas pueden recibir quimioterapia, radioterapia o un trasplante de células madre adicionales. Las mutaciones genéticas específicas presentes dentro de las células cancerosas pueden guiar la terapia, así como determinar cuánto tiempo es probable que sobreviva esa persona.

En 2015, la LMA afectó a alrededor de un millón de personas y provocó 147 000 muertes en todo el mundo. Ocurre con mayor frecuencia en adultos mayores. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. La tasa de supervivencia a cinco años es aproximadamente del 35% en personas menores de 60 años y del 10% en personas mayores de 60 años. Las personas mayores cuya salud es demasiado mala para recibir quimioterapia intensiva tienen una supervivencia típica de cinco a diez meses. Representa aproximadamente el 1,1% de todos los casos de cáncer y el 1,9% de las muertes por cáncer en los Estados Unidos.

Signos y síntomas

Encías hinchadas debido a la infiltración de células leucemia en una persona con LMA

La mayoría de los signos y síntomas de la leucemia mieloide aguda son causados por el desplazamiento de espacio en la médula ósea para que se desarrollen células sanguíneas normales. La falta de producción normal de glóbulos blancos hace que las personas sean más susceptibles a las infecciones. Un recuento bajo de glóbulos rojos (anemia) puede provocar fatiga, palidez, dificultad para respirar y palpitaciones. La falta de plaquetas puede provocar la aparición de hematomas con facilidad, sangrado por la nariz (epistaxis), pequeños vasos sanguíneos en la piel (petequias) o encías, o sangrado con traumatismos menores. Otros síntomas pueden incluir fiebre, fatiga peor que la que se puede atribuir únicamente a la anemia, pérdida de peso y pérdida de apetito.

El agrandamiento del bazo puede ocurrir en la AML, pero generalmente es leve y asintomático. La inflamación de los ganglios linfáticos es poco común en la mayoría de los tipos de AML, excepto en la leucemia mielomonocítica aguda (AMML). La piel puede verse afectada en forma de leucemia cutis; Síndrome de Sweet; o hallazgos inespecíficos: lesiones planas (máculas), pápulas lesionadas elevadas, pioderma gangrenoso y vasculitis.

Algunas personas con leucemia mieloide aguda pueden experimentar inflamación de las encías debido a la infiltración de células leucémicas en el tejido de las encías. La afectación de otras partes del cuerpo, como el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio y otras partes, es posible, pero menos común. Un área que tiene particular importancia para el tratamiento es si hay afectación de las meninges alrededor del sistema nervioso central.

Factores de riesgo

La mayoría de los casos de AML no tienen exposición a ningún factor de riesgo identificado. Sin embargo, se han identificado varios factores de riesgo para desarrollar AML. Estos incluyen otros trastornos sanguíneos, exposiciones químicas, radiaciones ionizantes y factores de riesgo genéticos. Cuando se conoce una exposición definida a quimioterapia, radioterapia, toxinas o tumores malignos hematológicos anteriores, esto se denomina AML secundaria.

Otros trastornos sanguíneos

Otros trastornos sanguíneos, en particular el síndrome mielodisplásico (MDS) y, con menor frecuencia, las neoplasias mieloproliferativas (MPN), pueden evolucionar a AML; el riesgo exacto depende del tipo de MDS/MPN. La presencia de hematopoyesis clonal asintomática también aumenta el riesgo de transformación en AML.

Exposición química

La exposición a la quimioterapia, en particular a agentes antineoplásicos alquilantes, puede aumentar el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda posteriormente. Otros agentes quimioterapéuticos, como la fludarabina y los inhibidores de la topoisomerasa II, también se asocian con la aparición de AML; más comúnmente después de 4 a 6 años y de 1 a 3 años, respectivamente. Estos suelen estar asociados con anomalías cromosómicas específicas en las células leucémicas.

Otras exposiciones químicas asociadas con el desarrollo de AML incluyen benceno, cloranfenicol y fenilbutazona. El uso del Agente Naranja, un herbicida militarizado utilizado en la Guerra de Vietnam, se ha asociado con el riesgo de LMA debido a que el herbicida ha sido contaminado regularmente con TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina), el más Se conocen dioxinas tóxicas.

Radiación

La exposición a altas cantidades de radiación ionizante, como la que se usa en la radioterapia utilizada para tratar algunas formas de cáncer, puede aumentar el riesgo de leucemia mieloide aguda. Las personas tratadas con radiación ionizante después del tratamiento por cáncer de próstata, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón y cáncer de mama tienen la mayor probabilidad de contraer leucemia mieloide aguda, pero este mayor riesgo vuelve al riesgo de fondo observado en la población general después de 12 años. Históricamente, los supervivientes de los bombardeos atómicos de Hiroshima y Nagasaki tenían una mayor tasa de AML, al igual que los radiólogos expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopción de prácticas modernas de seguridad radiológica.

Genética

La mayoría de los casos de leucemia mieloide aguda surgen espontáneamente; sin embargo, existen algunas mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo. Varias afecciones congénitas aumentan el riesgo de leucemia; el más común es el síndrome de Down, junto con otras afecciones más raras que incluyen la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom y la ataxia-telangiectasia (todas caracterizadas por problemas con la reparación del ADN) y el síndrome de Kostmann.

Otros factores

El sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda, al igual que cualquier cantidad de tabaquismo activo. Por razones que pueden estar relacionadas con la exposición a sustancias o radiación, ciertas ocupaciones tienen una tasa más alta de AML; particularmente trabajan en la industria de la energía nuclear, la fabricación de productos electrónicos o informáticos, la pesca y el sacrificio y procesamiento de animales.

Patophysiology

Diagrama mostrando las células donde se desarrolla AML.

La célula maligna en la AML es el mieloblasto. En el desarrollo normal de las células sanguíneas (hematopoyesis), el mieloblasto es un precursor inmaduro de los glóbulos blancos mieloides; un mieloblasto normal madurará hasta convertirse en un glóbulo blanco como un eosinófilo, basófilo, neutrófilo o monocito. Sin embargo, en la AML, un solo mieloblasto acumula cambios genéticos que detienen la maduración, aumentan su proliferación y lo protegen de la muerte celular programada (apoptosis). Gran parte de la diversidad y heterogeneidad de la AML se debe a que la transformación leucémica puede ocurrir en varios pasos diferentes a lo largo de la vía de diferenciación. Las anomalías genéticas o el estadio en el que se detuvo la diferenciación forman parte de los sistemas de clasificación modernos.

Se pueden encontrar anomalías citogenéticas específicas en muchas personas con leucemia mieloide aguda; Los tipos de anomalías cromosómicas suelen tener importancia pronóstica. Las translocaciones cromosómicas codifican proteínas de fusión anormales, normalmente factores de transcripción cuyas propiedades alteradas pueden provocar la "detención de la diferenciación". Por ejemplo, en la APL, la translocación t(15;17) produce una proteína de fusión PML-RARA que se une al elemento receptor del ácido retinoico en los promotores de varios genes mieloides específicos e inhibe la diferenciación mieloide.

Los signos y síntomas clínicos de la leucemia mieloide aguda son el resultado del crecimiento de células clonadas leucémicas, que tienden a interferir con el desarrollo de células sanguíneas normales en la médula ósea. Esto conduce a neutropenia, anemia y trombocitopenia. Otros síntomas pueden surgir de la infiltración de células malignas en partes del cuerpo, como las encías y la piel.

Muchas células desarrollan mutaciones en genes que afectan la epigenética, como la metilación del ADN. Cuando ocurren estas mutaciones, es probable que sea en las primeras etapas de la AML. Dichas mutaciones incluyen la ADN desmetilasa TET2 y las enzimas metabólicas IDH1 e IDH2, que conducen a la generación de un nuevo oncometabolito, D-2. -hidroxiglutarato, que inhibe la actividad de enzimas epigenéticas como la TET2. Las mutaciones epigenéticas pueden provocar el silenciamiento de genes supresores de tumores y/o la activación de protooncogenes.

Diagnosis

médula ósea: mieloblastos con varas Auer vista en AML

Un hemograma completo, que es un análisis de sangre, es uno de los pasos iniciales en el diagnóstico de leucemia mieloide aguda. Puede revelar tanto un exceso de glóbulos blancos (leucocitosis) como una disminución (leucopenia), y también se puede observar con frecuencia un recuento bajo de glóbulos rojos (anemia) y plaquetas (trombocitopenia). Un frotis de sangre puede mostrar células blásticas leucémicas. Cuando se observan inclusiones dentro de las células llamadas bastones de Auer, el diagnóstico es muy probable. Un diagnóstico definitivo requiere una aspiración y una biopsia de médula ósea.

La médula ósea se examina mediante microscopía óptica, así como mediante citometría de flujo, para diagnosticar la presencia de leucemia, para diferenciar la AML de otros tipos de leucemia (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda) y para proporcionar información sobre cuán maduros o inmaduros son los afectados. Las células son las que pueden ayudar a clasificar el subtipo de enfermedad. Por lo general, también se analiza una muestra de médula o sangre para detectar anomalías cromosómicas mediante citogenética de rutina o hibridación fluorescente in situ. También se pueden realizar estudios genéticos para buscar mutaciones específicas en genes como FLT3, nucleofosmina y KIT, que pueden influir en el resultado de la enfermedad.

Las tinciones citoquímicas en frotis de sangre y médula ósea son útiles para distinguir la LMA de la LLA y para subclasificar la LMA. La combinación de una tinción de mieloperoxidasa o negro de Sudán y una tinción de esterasa inespecífica proporcionará la información deseada en la mayoría de los casos. Las reacciones de mieloperoxidasa o negro de Sudán son más útiles para establecer la identidad de la AML y distinguirla de ALL. La tinción de esterasa no específica se utiliza para identificar un componente monocítico en las AML y para distinguir una leucemia monoblástica poco diferenciada de la LLA.

El esquema de clasificación estándar para la AML es el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Según los criterios de la OMS, el diagnóstico de LMA se establece al demostrar la afectación de más del 20% de la sangre y/o la médula ósea por mieloblastos leucémicos, excepto en tres formas de leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes: t(8;21 ), inv(16) o t(16;16) y leucemia promielocítica aguda con PML-RARA, en la que la presencia de la anomalía genética es diagnóstica independientemente del porcentaje de blastos. El sarcoma mieloide también se considera un subtipo de AML independientemente del recuento de blastos. La antigua clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), que ya no se usa ampliamente, es un poco más estricta y requiere un porcentaje de blastos de al menos el 30 % en la médula ósea o la sangre periférica para el diagnóstico de leucemia mieloide aguda.

Debido a que la leucemia promielocítica aguda tiene la mayor curabilidad y requiere una forma única de tratamiento, es importante establecer o excluir rápidamente el diagnóstico de este subtipo de leucemia. La hibridación fluorescente in situ realizada en sangre o médula ósea se utiliza a menudo para este propósito, ya que identifica fácilmente la translocación cromosómica [t(15;17)(q22;q12);] que caracteriza a la APL. También existe la necesidad de detectar molecularmente la presencia de la proteína de fusión PML/RARA, que es un producto oncogénico de esa translocación.

World Health Organization

La clasificación de la OMS para la leucemia mieloide aguda intenta ser más útil clínicamente y producir información de pronóstico más significativa que los criterios FAB. El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) se basa en la morfología para definir inmunotipos específicos. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisa las translocaciones cromosómicas y la evidencia de displasia. VER Sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB).

Cada una de las categorías de la OMS contiene numerosas subcategorías descriptivas de interés para el hematopatólogo y el oncólogo; sin embargo, la mayor parte de la información clínicamente significativa en el esquema de la OMS se comunica mediante la categorización en uno de los subtipos que se enumeran a continuación.

La cuarta edición revisada de la Clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS se publicó en 2016. Esta clasificación, que se basa en una combinación de morfología y marcadores genéticos e inmunofenotípicos, define los subtipos de AML y neoplasias relacionadas como: En 2022 se ha publicado una nueva clasificación.

Nombre Descripción ICD-O
Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentesIncluye:
  • LMA con translocaciones entre el cromosoma 8 y 21 – [t(8;21)(q22;q22.1);] RUNX1-RUNX1T1; (ICD-O 9896/3);
  • LMA con inversiones en cromosoma 16 – [inv(16)(p13.1q22)] o translocaciones internas en él – [t(16;16)(p13.1;q22);] CBFB-MYH11; (ICD-O 9871/3);
  • Leucemia promielocítica aguda con PML-RARA; (ICD-O 9866/3);
  • LMA con translocaciones entre el cromosoma 9 y 11 – [t(9;11)(p21.3;q23.3);] KMT2A-MLLT3;
  • LMA con translocaciones entre el cromosoma 6 y 9 – [t(6;9)(p23;q34.1);] DEK-NUP214;
  • LMA con inversiones en cromosoma 3 – [inv(3)(q21.3q26.2)] o translocaciones internas en él – [t(3;3)(q21.3;q26.2);] GATA2, MECOM
  • Megakaryoblastic AML with translocations between chromosome 1 and 22 – [t(1;22)(p13.3;q13.1);] RBM15-MKL1;
  • AML con NPM1 mutado
  • LMA con mutaciones biallelicas de CEBPA
  • Provisional: AML con BCR-ABL1 y AML con RUNX1 mutado
múltiple
LMA con cambios relacionados con la mielodisplasiaEsta categoría incluye a personas que han tenido un síndrome mielodisplásico documentado previo (MDS) o enfermedad mieloproliferativa (MPD) que luego se ha transformado en AML; que tienen anomalías citogenéticas características de este tipo de AML (con antecedentes previos de MDS o MPD que no se han notificado en el pasado, pero la citogenética sigue sugiriendo la historia de MDS/MPD).

Las personas que previamente han recibido quimioterapia o tratamiento de radiación para una enfermedad no-MDS/MPD, y las personas que tienen marcadores genéticos asociados con LMA con anomalías genéticas recurrentes, están excluidas de esta categoría. Esta categoría de LMA ocurre con más frecuencia en personas de edad avanzada y a menudo tiene un pronóstico peor. Los marcadores citogenéticos para la LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia incluyen:

  • Karyotipo complejo (que significa más de tres anomalías cromosómicas)
  • Anormalidades desequilibradas
    • Eliminación o pérdida del cromosoma 7 – [del(7q)/-7;]
    • Supresiones o translocaciones en cromosoma 5 – [del(5q)/t(5q);]
    • Aberaciones cromosómicas desequilibradas en cromosoma 17 – [i(17q)/t(17p);]
    • Supresión o pérdida del cromosoma 13 – [del(13q)/-13;]
    • Eliminación del cromosoma 11 – [del(11q);]
    • Aberraciones cromosómicas desequilibradas en cromosoma 12 – [del(12p)/t(12p);]
    • Aberrations in chromosome X – [idic(X)(q13);]
  • Anormalidades equilibradas
    • Translocaciones entre el cromosoma 11 y 16 – [t(11;16)(q23.3;q13.3);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 3 y 21 – [t 3;21)(q26.2;q22.1);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 1 y 3 – [t(1;3)(p36.3;q21.2);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 2 y 11 – [t(2;11)(p21;q23.3);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 5 y 12 – [t(5;12)(q32;p13.2);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 5 y 7 – [t(5;7)(q32;q11.2);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 5 y 17 – [t(5;17)(q32;p13.2);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 5 y 10 – [t(5;10)(q32;q21);]
    • Translocaciones entre el cromosoma 3 y 5 – [t 3;5)(q25.3;q35.1);]
M9895/3
neoplasias mieloide relacionadas con la terapiaEsta categoría incluye a las personas que han tenido quimioterapia y/o radiación previas y posteriormente desarrollan AML o MDS. Estas leucemias pueden caracterizarse por anomalías cromosómicas específicas, y a menudo tienen un pronóstico peor. M9920/3
Sarcoma mieloideEsta categoría incluye sarcoma mieloide.
Proliferación mieloide relacionada con el síndrome de DownEsta categoría incluye "mielopoiesis transitoria anormal" y "leucemia mieloide asociada al síndrome de Down". En niños pequeños, la leucemia mieloide asociada al síndrome de Down tiene un pronóstico mucho mejor que otros tipos de LMA infantil. El pronóstico en niños mayores es similar a la LMA convencional.
AML not otherwise categorizedIncluye subtipos de LMA que no entran en las categorías anteriores:
  • LMA con diferenciación mínima
  • AML sin maduración
  • AML con maduración
  • Leucemia mielomonocítica aguda
  • Leucemia monoblástica aguda y monocítica
  • Leucemia eritroide pura
  • Leucemia megacarioblástica aguda
  • Leucemia baúlica aguda
  • Panmyelosis aguda con mielofibrosis
M9861/3
La incidencia relativa de subtipos agudos de leucemia mieloide por cambios genéticos.

Las leucemias agudas de linaje ambiguo (también conocidas como leucemia aguda de fenotipo mixto o bifenotípica) ocurren cuando las células leucémicas no pueden clasificarse como células mieloides o linfoides, o cuando ambos tipos de células están presentes.

Francés-Americano-British

El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) proporciona terminología que todavía se utiliza a veces y sigue siendo una valiosa herramienta de diagnóstico en áreas sin acceso a pruebas genéticas; este sistema se ha vuelto obsoleto en gran medida a favor de la clasificación de la OMS. que se correlaciona más fuertemente con los resultados del tratamiento.

El sistema FAB divide la AML en ocho subtipos, del M0 al M7, según el tipo de célula a partir de la cual se desarrolló la leucemia y su grado de madurez. La AML de tipos M0 a M2 puede denominarse leucemia mieloblástica aguda. La clasificación se realiza examinando la apariencia de las células malignas con microscopía óptica y/o utilizando citogenética para caracterizar cualquier anomalía cromosómica subyacente. Los subtipos tienen pronósticos y respuestas al tratamiento variables.

En 1976 se propusieron inicialmente seis subtipos de FAB (M1 a M6), aunque revisiones posteriores agregaron el M7 en 1985 y el M0 en 1987.

Tipo Nombre Citogenética Porcentaje de adultos con LMA Inmunofenotipo
CD14 CD15 CD33 HLA-DR Otros
M0 leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada 5% − − + + MPO -
M1 leucemia mieloblástica aguda, sin maduración 15% − − + + MPO +
M2 leucemia mieloblástica aguda, con maduración granulocítica t(8;21)(q22;q22), t(6;9) 25% − + + +
M3 leucemia promielocítica aguda (APL) t(15;17) 10% − + + −
M4 leucemia mielomonocítica aguda inv(16)(p13q22), del(16q) 20% ▪45% + + +
M4eo mielomonocítica junto con eosinofilia de médula ósea inv(16), t(16;16) 5% +/ + + CD2+
M5 leucemia monoblástica aguda (M5a) o leucemia monocítica aguda (M5b) del (11q), t(9;11), t(11;19) 10% ▪55% + + +
M6 leucemia eritroide aguda, incluyendo eritroleucemia (M6a) y leucemia eritroidea pura muy rara (M6b) 5% − +/ +/ +/ Glycophorin +
M7 leucemia megacarioblástica aguda t(1;22) 5% − − + +/ CD41/CD61+

Los subtipos morfológicos de AML también incluyen tipos raros no incluidos en el sistema FAB, como la leucemia basófila aguda, que se propuso como noveno subtipo, M8, en 1999.

Tratamiento

El tratamiento de primera línea de la AML consiste principalmente en quimioterapia y se divide en dos fases: inducción y consolidación. El objetivo de la terapia de inducción es lograr una remisión completa reduciendo el número de células leucémicas a un nivel indetectable; El objetivo de la terapia de consolidación es eliminar cualquier enfermedad residual indetectable y lograr una cura. El trasplante de células madre hematopoyéticas suele considerarse si la quimioterapia de inducción falla o después de una recaída, aunque a veces el trasplante también se utiliza como terapia de primera línea para personas con enfermedad de alto riesgo. Continúan los esfuerzos para utilizar inhibidores de la tirosina quinasa en la AML.

Inducción

El objetivo de la fase de inducción es alcanzar una remisión completa. La remisión completa no significa que la enfermedad se haya curado; más bien, significa que no se puede detectar ninguna enfermedad con los métodos de diagnóstico disponibles. Todos los subtipos, excepto la leucemia promielocítica aguda, generalmente reciben quimioterapia de inducción con citarabina y una antraciclina como daunorrubicina o idarrubicina. Este régimen de quimioterapia de inducción se conoce como "7+3" (o "3+7"), porque la citarabina se administra mediante infusión intravenosa continua durante siete días consecutivos, mientras que la antraciclina se administra durante tres días consecutivos mediante inyección intravenosa. La respuesta a este tratamiento varía con la edad: las personas menores de 60 años tienen mejores tasas de remisión entre el 60% y el 80%, mientras que las personas mayores tienen tasas de remisión más bajas, entre el 33% y el 60%. Debido a los efectos tóxicos de la terapia y a una mayor probabilidad de resistencia a la AML a esta terapia de inducción, se podría ofrecer un tratamiento diferente, como el de los ensayos clínicos, a personas de 60 a 65 años o más.

La leucemia promielocítica aguda se trata con ácido todo-trans-retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO) en monoterapia o con una antraciclina. Se puede desarrollar un síndrome similar a la coagulación intravascular diseminada durante los primeros días de tratamiento o en el momento en que se diagnostica la leucemia, y el tratamiento puede complicarse con un síndrome de diferenciación caracterizado por fiebre, sobrecarga de líquidos y niveles bajos de oxígeno. niveles. La leucemia promielocítica aguda se considera curable. No hay evidencia suficiente para determinar si es útil recetar ATRA además de quimioterapia a adultos que tienen otros subtipos de leucemia mieloide aguda.

Consolidación

Incluso después de lograr la remisión completa, es probable que las células leucémicas sigan en cantidades demasiado pequeñas para ser detectadas con las técnicas de diagnóstico actuales. Si no se administra una terapia de consolidación o se administra una posremisión adicional, casi todas las personas con AML eventualmente recaerán.

El tipo específico de terapia de posremisión se individualiza según los factores de pronóstico de cada persona (ver arriba) y su salud general. Para las leucemias de buen pronóstico (es decir, inv(16), t(8;21) y t(15;17)), las personas normalmente se someterán a entre tres y cinco ciclos adicionales de quimioterapia intensiva, conocida como quimioterapia de consolidación. Generalmente se trata de citarabina, siendo las dosis administradas más altas en pacientes más jóvenes, que tienen menos probabilidades de desarrollar toxicidad relacionada con este tratamiento.

Trasplante de células madre

El trasplante de células madre de un donante, llamado trasplante alogénico de células madre, generalmente se realiza si el pronóstico no se considera favorable, una persona puede tolerar un trasplante y tiene un donante adecuado. La base del trasplante alogénico de células madre es el efecto injerto versus leucemia mediante el cual las células del injerto estimulan una respuesta inmune contra las células leucémicas. Desafortunadamente, esto va acompañado de respuestas inmunes contra otros órganos del huésped, lo que se denomina enfermedad de injerto contra huésped.

Se han propuesto terapias teóricas basadas en la idea de utilizar el trasplante de células madre para reemplazar las células madre sanguíneas con versiones genéticamente modificadas con marcadores moleculares alterados, incluido el CD45, que está presente en la mayoría de las células sanguíneas. Luego se aplicaría un tratamiento, como un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la versión sana del marcador, para matar todas las células sanguíneas con marcadores no modificados, incluidas las células originales y las cancerosas. También se han propuesto terapias teóricas que utilizan la ingeniería genética para unir receptores de antígenos quiméricos sintéticos a las células T. Estos se unirían a marcadores presentes en niveles elevados en las células de AML, que incluyen CD123 y CD135. Las células T también podrían modificarse para que se dirijan a los marcadores CD45 normales, pero esto también requiere modificar el CD-45 de las células T para que no se dirijan a sí mismas. Ninguna de estas terapias ha entrado en ensayos clínicos, pero algunas se han probado con éxito en ratones.

Terapia dirigida

La terapia dirigida es un tipo de tratamiento que utiliza medicamentos u otras sustancias para atacar moléculas específicas que las células cancerosas necesitan para sobrevivir y propagarse. Las terapias dirigidas funcionan de diferentes maneras para tratar el cáncer. Algunos detienen el crecimiento de las células cancerosas al interrumpir las señales que las hacen crecer y dividirse, detener las señales que ayudan a formar vasos sanguíneos, administrar sustancias que matan las células a las células cancerosas o privar a las células cancerosas de las hormonas que necesitan para crecer. Otras terapias dirigidas ayudan al sistema inmunológico a destruir las células cancerosas o provocar directamente la muerte de las células cancerosas. La mayoría de las terapias dirigidas son fármacos de molécula pequeña o anticuerpos monoclonales. También se llama terapia molecularmente dirigida.

Tratamiento de apoyo

El apoyo es necesario durante todo el tratamiento debido a los problemas asociados con la AML y también a los que surgen del tratamiento. Las transfusiones de sangre, incluidas las de glóbulos rojos y plaquetas, son necesarias para mantener los niveles de salud, previniendo las complicaciones de la anemia (por niveles bajos de glóbulos rojos) y el sangrado (por niveles bajos de plaquetas). La AML conduce a un mayor riesgo de infecciones, particularmente cepas de bacterias y hongos resistentes a los medicamentos. Se pueden usar antibióticos y antifúngicos tanto para tratar como para prevenir estas infecciones, particularmente quinolonas.

Agregar ejercicios físicos aeróbicos al estándar de atención puede resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden resultar en una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga.

La investigación reciente sobre el papel que desempeñan los reguladores epigenéticos en las neoplasias hematopoyéticas ha arrojado nuevos conocimientos en el desarrollo de terapias epigenéticas dirigidas como tratamiento de apoyo para la leucemia mieloide aguda. La FDA ha aprobado ciertos fármacos modificadores epigenéticos como ivosidenib y enasidenib, que se utilizan en pacientes que ya no pueden recibir quimioterapia de inducción intensiva; específicamente, participan en la terapia de mutaciones IDH1 e IDH2. Es necesario realizar más investigaciones para demostrar la eficacia de los tratamientos epigenéticos, pero el desarrollo de nuevas terapias epigenéticas junto con inmunoterapias tiene potencial en el tratamiento futuro de la leucemia mieloide aguda.

En el embarazo

La LMA es poco común durante el embarazo y afecta aproximadamente a 1 de cada 75 000 a 100 000 mujeres embarazadas. Se diagnostica y trata de manera similar a la AML en personas que no están embarazadas, con la recomendación de que se trate con urgencia. Sin embargo, el tratamiento tiene implicaciones importantes para el embarazo. Se considera poco probable que el embarazo en el primer trimestre sea viable; el embarazo durante las semanas 24 a 36 requiere considerar los beneficios de la quimioterapia para la madre frente a los riesgos para el feto; y existe una recomendación de considerar retrasar la quimioterapia en las últimas etapas del embarazo (> 36 semanas). Algunos elementos de la atención de apoyo, como qué antibióticos prevenir o tratar infecciones, también cambian durante el embarazo.

Medicamento

Olutasidenib (Rezlidhia) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022.

Prognosis

Sobrevivencia esperada al diagnóstico de leucemia mieloide aguda en los Estados Unidos
Translocación cromosómica (9;11), asociada con AML

Múltiples factores influyen en el pronóstico de la AML, incluida la presencia de mutaciones específicas y la edad de una persona con AML. En los Estados Unidos, entre 2011 y 2016, la mediana de supervivencia de una persona con AML fue de 8,5 meses, siendo la supervivencia a 5 años del 24 %. Esto disminuye con la edad; el peor pronóstico se asocia con una edad mayor a 65 años y el peor pronóstico se observa en personas de 75 a 84 años.

A partir de 2001, las tasas de curación en los ensayos clínicos han oscilado entre el 20 y el 45%; aunque los ensayos clínicos suelen incluir sólo a personas más jóvenes y a aquellas que pueden tolerar terapias agresivas. Es probable que la tasa de curación general para todas las personas con leucemia mieloide aguda (incluidos los ancianos y aquellos que no pueden tolerar una terapia agresiva) sea menor. Las tasas de curación de la APL pueden llegar al 98%.

Subtipos

La AML secundaria tiene un peor pronóstico, al igual que la AML relacionada con el tratamiento que surge después de la quimioterapia para otra neoplasia maligna previa. Ambas entidades están asociadas con una alta tasa de mutaciones genéticas desfavorables.

Citogenética

Diferentes mutaciones genéticas se asocian con una diferencia en los resultados. Ciertas anomalías citogenéticas se asocian con muy buenos resultados (por ejemplo, la translocación (15;17) en APL). Aproximadamente la mitad de las personas con AML tienen síntomas "normales" citogenética; caen en un grupo de riesgo intermedio. Se sabe que otras anomalías citogenéticas se asocian con un mal pronóstico y un alto riesgo de recaída después del tratamiento.

Se está estudiando un gran número de alteraciones moleculares por su impacto pronóstico en la AML. Sin embargo, sólo FLT3-ITD, NPM1, CEBPA y c-KIT están actualmente incluidos en la estratificación de riesgo internacional validada. esquema. Se espera que estos aumenten rápidamente en el futuro próximo. Se ha demostrado que las duplicaciones internas en tándem (ITD) de FLT3 confieren un peor pronóstico en la AML con citogenética normal. Varios inhibidores de FLT3 se han sometido a ensayos clínicos con resultados mixtos. Otras dos mutaciones, NPM1 y bialélica CEBPA, se asocian con mejores resultados, especialmente en personas con citogenética normal, y se utilizan en los algoritmos actuales de estratificación del riesgo.

Los investigadores están investigando la importancia clínica de las mutaciones c-KIT en la leucemia mieloide aguda. Estos son prevalentes y potencialmente clínicamente relevantes debido a la disponibilidad de inhibidores de la tirosina quinasa, como imatinib y sunitinib, que pueden bloquear farmacológicamente la actividad de c-KIT. Se espera que pronto se incluyan marcadores adicionales (p. ej., RUNX1, ASXL1 y TP53) que se han asociado sistemáticamente con un resultado inferior. en estas recomendaciones. La importancia pronóstica de otros genes mutados (p. ej., DNMT3A, IDH1, IDH2) está menos clara.

Otros factores pronósticos

Los niveles elevados de lactato deshidrogenasa también se asociaron con peores resultados. El consumo de tabaco se asocia con un peor pronóstico de la persona, y las personas casadas y que viven juntas tienen un mejor pronóstico. Las personas que reciben tratamiento en un lugar con un mayor volumen de AML tienen un mejor pronóstico que aquellas que reciben tratamiento en el cuartil más bajo. Como ocurre con la mayoría de las formas de cáncer, el estado funcional (es decir, la condición física general y el nivel de actividad de la persona) también juega un papel importante en el pronóstico.

Para las personas en remisión después de la quimioterapia de inducción, las células leucémicas residuales (enfermedad residual mínima) se asocian con tasas de recaída más altas y una menor supervivencia.

Epidemiología

La leucemia mieloide aguda es un cáncer relativamente raro. En 2016, hubo 19 950 casos nuevos en los Estados Unidos. En 2018, la AML representó el 1,2 % de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos.

La incidencia de la leucemia mieloide aguda aumenta con la edad y varía entre países. La edad media en la que se diagnostica la AML oscila entre 63 y 71 años en el Reino Unido, Canadá, Australia y Suecia, en comparación con 40 a 45 años en India, Brasil y Argelia.

Según las estadísticas de 2002, la AML representa aproximadamente el 90 % de todas las leucemias agudas en adultos y es poco común en los niños. Las leucemias agudas consisten en afecciones médicas graves relacionadas con un diagnóstico original de leucemia, en las que las células sanguíneas anormales son células sanguíneas inmaduras (blastos). Se clasifican principalmente en términos de células mieloides o células linfoides.

Según los datos de la base de datos de uso público de las Estadísticas de Cáncer de los Estados Unidos (USCS) para 2001-2017, las estimaciones para 2021 de nuevos casos de AML y leucemia linfoblástica aguda (LLA) son las siguientes:

  • Total estimated cases for AML: 20,240
  • Total estimated cases for ALL: 5,690

Según estas estimaciones, la AML representa aproximadamente el 78% del total de casos.

Se espera que la tasa de AML relacionada con el tratamiento (AML causada por quimioterapia previa) aumente con un aumento en el uso de quimioterapia, una población que envejece y más pacientes que sobreviven a su tratamiento de quimioterapia inicial; La enfermedad relacionada con la terapia representa poco menos del 10% de todos los casos de AML. La LMA es ligeramente más común en hombres, con una proporción hombre-mujer de 1,3:1 a 1,4:1. También se observa que la incidencia difiere según el origen étnico: los caucásicos tienen incidencias registradas más altas y las incidencias más bajas registradas entre los isleños del Pacífico y los nativos de Alaska.

En el Reino Unido, la AML representa el 31 % de todos los casos de leucemia, y alrededor de 3100 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad cada año entre 2016 y 2018.

Historia

Alfred Velpeau

La primera descripción publicada de un caso de leucemia en la literatura médica data de 1827, cuando el médico francés Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau describió a un florista de 63 años que desarrolló una enfermedad caracterizada por fiebre, debilidad, cálculos urinarios, y agrandamiento sustancial del hígado y el bazo. Velpeau notó que la sangre de esta persona tenía una consistencia "como atole" y especuló que la apariencia de la sangre se debía a los corpúsculos blancos. En 1845, una serie de personas que murieron con agrandamiento del bazo y cambios en los “colores y consistencias de su sangre” Fue informado por el patólogo J.H. Bennet; utilizó el término "leucocitemia" para describir esta condición patológica.

El término "leucemia" fue acuñado por Rudolf Virchow, el reconocido patólogo alemán, en 1856. Como pionero en el uso del microscopio óptico en patología, Virchow fue el primero en describir el exceso anormal de glóbulos blancos en personas con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennet. Como Virchow no estaba seguro de la etiología del exceso de glóbulos blancos, utilizó el término puramente descriptivo "leucemia" (Griego: "sangre blanca") para referirse a la afección.

Se produjeron rápidamente nuevos avances en la comprensión de la lucha contra el lavado de dinero con el desarrollo de nuevas tecnologías. En 1877, Paul Ehrlich desarrolló una técnica de tinción de extensiones de sangre que le permitió describir en detalle los glóbulos blancos normales y anormales. Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda" en 1889 para diferenciar las leucemias rápidamente progresivas y mortales de las leucemias crónicas más indolentes. El término "mieloide" fue acuñado por Franz Ernst Christian Neumann en 1869, ya que fue el primero en reconocer que los glóbulos blancos se producían en la médula ósea (griego: μυєλός, myelos, lit. 'médula (ósea)') a diferencia del bazo. La técnica del examen de médula ósea para diagnosticar la leucemia fue descrita por primera vez en 1879 por Mosler. Finalmente, en 1900, el mieloblasto, que es la célula maligna de la AML, fue caracterizado por Otto Naegeli, quien dividió las leucemias en mieloides y linfocíticas.

En 2008, la AML se convirtió en el primer genoma del cáncer en secuenciarse completamente. El ADN extraído de células leucémicas se comparó con piel no afectada. Las células leucémicas contenían mutaciones adquiridas en varios genes que no se habían asociado previamente con la enfermedad.

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  • Tratamiento agudo de leucemia mieloide infantil en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos
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