Leflunomida

Leflunomida, vendida bajo la marca Arava entre otras, es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) inmunosupresor, utilizado en la artritis reumatoide activa de moderada a grave. y artritis psoriásica. Es un inhibidor de la síntesis de pirimidina que actúa inhibiendo la dihidroorotato deshidrogenasa.

Uso médico

La artritis reumatoide y la artritis psoriásica son las únicas indicaciones que han recibido aprobación regulatoria. Arava fue desarrollado por Sanofi Aventis y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 1998. Se han realizado estudios clínicos sobre las siguientes enfermedades: Ha habido informes sobre la posible reutilización de leflunomida para el tratamiento de tumores sólidos con supresores de tumores, PTEN, pérdida. En los tumores PTEN negativos, la leflunomida causa letalidad sintética potencialmente debido a una mayor demanda de pirimidinas en estas células de crecimiento más rápido.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen:

• Embarazo, mujeres de potencial de crianza de los hijos (a menos que se utilicen anticonceptivos)
• Enfermedad del hígado, hepatitis B/C seropositiva
• Infecciones graves activas
• Hipersensibilidad

Efectos adversos

Los efectos secundarios que limitan la dosis son daño hepático, enfermedad pulmonar e inmunosupresión. Los efectos secundarios más comunes (que ocurren en >1% de los tratados con él) son, en orden de frecuencia aproximadamente descendente: diarrea, infecciones del tracto respiratorio, caída del cabello, presión arterial alta, erupción cutánea, náuseas, bronquitis, dolor de cabeza, dolor abdominal. , pruebas anormales de la función hepática, dolor de espalda, indigestión, infección del tracto urinario, mareos, infección, trastorno de las articulaciones, picazón, pérdida de peso, pérdida de apetito, tos, gastroenteritis, faringitis, estomatitis, tenosinovitis, vómitos, debilidad, reacción alérgica, dolor en el pecho , piel seca, eccema, parestesia, neumonía, rinitis, sinovitis, colelitiasis y dificultad para respirar. Mientras que los efectos secundarios poco comunes (que ocurren en 0,1 a 1% de los tratados con el medicamento) incluyen: estreñimiento, aftas orales, estomatitis, alteraciones del gusto, trombocitopenia y urticaria. Raramente (en el 0,1% de los tratados con él) puede causar: anafilaxia, angioedema, anemia, agranulocitosis, eosinofilia, leucopenia, pancitopenia, vasculitis, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso cutáneo, infección grave, enfermedad pulmonar intersticial. , cirrosis e insuficiencia hepática.

Interacciones

Se deben evitar otros tratamientos inmunomoduladores debido a la posibilidad de efectos inmunosupresores aditivos o, en el caso de inmunoestimulantes como la equinácea o el astrágalo, efectos terapéuticos reducidos. Del mismo modo, se deben evitar las vacunas vivas (como la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b y las vacunas contra la fiebre amarilla) debido al potencial de infección grave debido a la naturaleza inmunosupresora del tratamiento.

El uso concomitante de metotrexato, en particular, puede provocar daño hepático o hepatotoxicidad grave o incluso mortal. El setenta y cinco por ciento de todos los casos de daño hepático grave notificados hasta principios de 2001 se observaron bajo el tratamiento combinado con leflunomida y metotrexato. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la combinación de metotrexato y leflunomida en pacientes con artritis reumatoide dio mejores resultados que cualquiera de los fármacos por separado.

Farmacología

Mecanismo de acción

La leflunomida es un fármaco inmunomodulador que logra sus efectos inhibiendo la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que desempeña un papel clave en la síntesis de novo de uridina monofosfato (rUMP), necesaria para la síntesis de ADN y ARN. Por tanto, la leflunomida inhibe la reproducción de células que se dividen rápidamente, especialmente los linfocitos.

La inhibición del DHODH humano por la teriflunomida, el metabolito activo de la leflunomida, se produce en niveles (aproximadamente 600 nM) que se alcanzan durante el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). La teriflunomida también inhibe varias tirosina quinasas. La teriflunomida previene la expansión de los linfocitos activados y autoinmunes al interferir con la progresión de su ciclo celular, mientras que las células no linfoides pueden usar otra vía para producir sus ribonucleótidos mediante el uso de la vía de rescate de las pirimidinas, lo que las hace menos dependientes de de novo síntesis. La teriflunomida también tiene efectos antivirales contra numerosos virus, incluidos CMV, HSV1 y el virus BK, que logra al inhibir la replicación viral al interferir con la tegumentación de la nucleocápside y, por lo tanto, el ensamblaje del virión.

Farmacocinética

Tiene una biodisponibilidad oral del 80%, unión a proteínas de >99%, sitios de metabolismo de la mucosa gastrointestinal y del hígado, volumen de distribución (V_d) de 0,13 L/kg, eliminación vida media de 14 a 18 días y vía de excreción por heces (48%) y orina (43%).

Metabolismo de la leflunomida

La teriflunomida es el principal metabolito activo in vivo de la leflunomida. Tras la administración de leflunomida, el 70% del fármaco administrado se convierte en teriflunomida. La única diferencia entre las moléculas es la apertura del anillo de isoxazol. Tras la administración oral de leflunomida in vivo, el anillo de isoxazol de leflunomida se abre y se forma teriflunomida.

"Independientemente de la sustancia administrada (leflunomida o teriflunomida), es la misma molécula (teriflunomida), la que ejerce la acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas, y no no presentar, en uso clínico, una nueva entidad química para los pacientes." Por esta razón, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inicialmente no consideró la teriflunomida como una nueva sustancia activa.