Lamotrigina

Lamotrigina, vendida bajo la marca Lamictal, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la epilepsia y estabilizar el estado de ánimo en el trastorno bipolar. En el caso de la epilepsia, esto incluye convulsiones focales, convulsiones tónico-clónicas y convulsiones en el síndrome de Lennox-Gastaut. En el trastorno bipolar, no se ha demostrado que lamotrigina trate de manera confiable la depresión aguda; pero para los pacientes con trastorno bipolar que actualmente no presentan síntomas, parece ser eficaz para reducir el riesgo de futuros episodios de depresión.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, somnolencia, dolor de cabeza, vómitos, problemas de coordinación y sarpullido. Los efectos secundarios graves incluyen degradación excesiva de los glóbulos rojos, mayor riesgo de suicidio, reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson) y reacciones alérgicas, que pueden ser mortales. Existe la preocupación de que su uso durante el embarazo o la lactancia pueda provocar daños. La lamotrigina es una feniltriazina, lo que la diferencia químicamente de otros anticonvulsivos. Su mecanismo de acción no está claro, pero parece inhibir la liberación de neurotransmisores excitadores a través de canales de sodio sensibles al voltaje y canales de calcio dependientes de voltaje en las neuronas.

La lamotrigina se comercializó por primera vez en Irlanda en 1991 y se aprobó su uso en los Estados Unidos en 1994. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2020, fue el medicamento número 62 más recetado en los Estados Unidos, con más de 10 millones de recetas.

Usos médicos

Epilepsia

La lamotrigina se considera un fármaco de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias (incluye convulsiones parciales simples, parciales complejas y secundariamente generalizadas, como las convulsiones tónico-clónicas de inicio focal). También se utiliza como medicamento alternativo o adyuvante para las convulsiones parciales, como las convulsiones de ausencia, las convulsiones mioclónicas y las convulsiones atónicas. Una revisión de 2020 sobre el uso de lamotrigina como terapia complementaria para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas resistentes a los medicamentos no pudo llegar a conclusiones que sirvieran de base para la práctica clínica. Aunque la evidencia de certeza baja sugiere que reduce las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en un 50%, el nivel de incertidumbre indica que los hallazgos reales podrían ser significativamente diferentes. Otra revisión Cochrane de 2020 que examinó el uso de lamotrigina como terapia complementaria para la epilepsia focal resistente a los medicamentos encontró que era eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones y era bien tolerada.

Síndrome de Lennox-Gastaut

La lamotrigina es una de las pocas terapias aprobadas por la FDA para la forma de epilepsia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut. Reduce la frecuencia de las convulsiones de LGS y es uno de los dos medicamentos que se sabe que disminuyen la gravedad de los ataques de caída. La combinación con valproato es común, pero esto aumenta el riesgo de reacción cutánea grave inducida por lamotrigina, síndrome de Stevens-Johnson, y requiere una dosis reducida debido a la interacción de estos fármacos.

Trastorno bipolar

Lamotrigina está aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II. Mientras que los anticonvulsivos carbamazepina y valproato son predominantemente antimaníacos, la lamotrigina ha demostrado eficacia sólo para prevenir o reducir el riesgo de episodios depresivos recurrentes del trastorno bipolar. El fármaco parece ineficaz en el tratamiento de los ciclos rápidos actuales, la manía aguda o la depresión aguda en el trastorno bipolar. Se ha demostrado que la lamotrigina es tan eficaz como el litio, el tratamiento estándar para el trastorno bipolar.

Lamotrigina no ha demostrado una eficacia clara en el tratamiento de episodios agudos del estado de ánimo, ya sea manía o depresión. No ha demostrado eficacia en el tratamiento de la manía aguda y existe controversia sobre la eficacia del fármaco en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. Un artículo escrito en 2008 por Nassir et al. revisó la evidencia de ensayos que no estaban publicados y a los que no se hacía referencia en las pautas de la APA de 2002, y concluye que la lamotrigina tiene "una eficacia muy limitada, si es que tiene alguna, en el tratamiento de la depresión bipolar aguda". Un artículo de 2008 de Calabrese et al. examinó gran parte de los mismos datos y encontró que en cinco estudios controlados con placebo, la lamotrigina no difería significativamente del placebo en el tratamiento de la depresión bipolar. Sin embargo, en un metanálisis de estos estudios realizado en 2008, Geddes, Calabrese y Goodwin encontraron que la lamotrigina era eficaz en personas con depresión bipolar, con un número necesario a tratar (NNT) de 11, o 7 en la depresión grave.

Una revisión de 2013 concluyó que la lamotrigina se recomienda en el mantenimiento del trastorno bipolar cuando la depresión es prominente y que se necesita más investigación con respecto a su papel en el tratamiento de la depresión bipolar aguda y la depresión unipolar. No se encontró información para recomendar su uso en otros trastornos psiquiátricos.

Esquizofrenia

La lamotrigina, como monoterapia, no es sustancialmente eficaz contra la esquizofrenia. Sin embargo, diversas publicaciones y libros de texto han expresado que la lamotrigina podría agregarse a la clozapina como terapia de aumento contra pacientes esquizofrénicos parciales o que no responden. Los pacientes tuvieron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas positivos, negativos y afectivos. La lamotrigina no tiene un efecto estadísticamente significativo con otros antipsicóticos distintos de la clozapina, como: olanzapina, risperidona, haloperidol, zuclopentixol, etc.

Otros usos

Los usos no autorizados incluyen el tratamiento de la neuropatía periférica, la neuralgia del trigémino, las cefaleas en racimos, las migrañas, la nieve visual y la reducción del dolor neuropático, aunque una revisión sistemática realizada en 2013 concluyó que los ensayos clínicos bien diseñados no han demostrado ningún beneficio para la lamotrigina. en dolor neuropático. El uso psiquiátrico no autorizado incluye el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo resistente al tratamiento, el trastorno de despersonalización, el trastorno de percepción persistente de alucinógenos, el trastorno esquizoafectivo y el trastorno límite de la personalidad. No se ha demostrado que sea útil en el trastorno de estrés postraumático.

GlaxoSmithKline investigó lamotrigina para el tratamiento del TDAH con resultados no concluyentes. No se observaron efectos perjudiciales sobre la función cognitiva; sin embargo, la única mejora estadística en los síntomas centrales del TDAH fue una mejora en una prueba auditiva de suma en serie que mide la velocidad de procesamiento auditivo y la capacidad de cálculo. Otro estudio informó que la lamotrigina podría ser una opción de tratamiento segura y eficaz para el TDAH en adultos comórbido con depresión bipolar y recurrente.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios como sarpullido, fiebre y fatiga son muy graves, ya que pueden indicar SSJ incipiente, TEN, síndrome DRESS o meningitis aséptica.

La información de prescripción de lamotrigina tiene un recuadro negro que advierte sobre reacciones cutáneas potencialmente mortales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), el síndrome DRESS y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). El fabricante afirma que casi todos los casos aparecen en las primeras dos a ocho semanas de tratamiento. Los pacientes deben buscar atención médica ante cualquier erupción cutánea inesperada, ya que su presencia es una indicación de un posible efecto secundario grave o incluso mortal del fármaco. No todas las erupciones que ocurren mientras se toma lamotrigina progresan a SJS o TEN. Entre el 5 y el 10% de los pacientes desarrollarán una erupción, pero sólo uno de cada mil pacientes desarrollará una erupción grave. Las erupciones cutáneas y otras reacciones cutáneas son más comunes en los niños, por lo que este medicamento suele reservarse para los adultos. Para los pacientes a quienes se les ha suspendido la lamotrigina después del desarrollo de una erupción, volver a administrar lamotrigina también es una opción viable. Sin embargo, no es aplicable para casos muy graves. La incidencia de estas erupciones aumenta en pacientes que actualmente toman o han suspendido recientemente un fármaco anticonvulsivo de tipo valproato, ya que estos medicamentos interactúan de tal manera que el aclaramiento de ambos disminuye y la dosis eficaz de lamotrigina aumenta.

En 2018, la FDA exigió una nueva advertencia sobre el riesgo de linfohistiocitosis hemofagocítica. Esta reacción grave puede ocurrir entre días y semanas después de iniciar el tratamiento.

Otros efectos secundarios incluyen alopecia [pérdida de cabello], pérdida del equilibrio o coordinación, visión doble, ojos cruzados, constricción de la pupila, visión borrosa, mareos y falta de coordinación, somnolencia, insomnio, ansiedad, sueños o pesadillas vívidos, boca seca., úlceras en la boca, problemas de memoria, cambios de humor, picazón, secreción nasal, tos, náuseas, indigestión, dolor abdominal, pérdida de peso, períodos menstruales dolorosos o faltantes y vaginitis. El perfil de efectos secundarios varía según las diferentes poblaciones de pacientes. Los efectos adversos generales del tratamiento son similares entre hombres, mujeres, grupos geriátricos, pediátricos y raciales.

Una revisión sistemática de la literatura reveló que los movimientos anormales secundarios a lamotrigina son poco comunes. Los trastornos del movimiento asociados con lamotrigina fueron tics, acatisias, discinesias, mioclonías, parkinsonismo, distonía, síndromes cerebelosos y tartamudez.

La lamotrigina se ha asociado con una disminución en el recuento de glóbulos blancos (leucopenia). Lamotrigina no prolonga QT/QTc en estudios de TQT en sujetos sanos.

En personas que toman antipsicóticos, se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno precipitado por lamotrigina.

Mujeres

Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de sufrir efectos secundarios.

Alguna evidencia muestra interacciones entre lamotrigina y las hormonas femeninas, lo que puede ser de particular preocupación para las mujeres que toman anticonceptivos hormonales que contienen estrógeno. Se ha demostrado que el etinilestradiol, un ingrediente de dichos anticonceptivos, disminuye los niveles séricos de lamotrigina. Es posible que las mujeres que comienzan a tomar un anticonceptivo oral que contiene estrógeno necesiten aumentar la dosis de lamotrigina para mantener su nivel de eficacia. Asimismo, las mujeres pueden experimentar un aumento de los efectos secundarios de lamotrigina al suspender las píldoras anticonceptivas. Esto puede incluir la opción "sin pastillas" semana en la que se ha demostrado que los niveles séricos de lamotrigina se duplican.

Embarazo y lactancia

Muchos estudios no han encontrado asociación entre la exposición a lamotrigina en el útero y defectos de nacimiento, mientras que aquellos que han encontrado una asociación han encontrado sólo asociaciones leves con malformaciones menores como el paladar hendido. Los estudios de revisión han encontrado que las tasas generales de malformaciones congénitas en bebés expuestos a lamotrigina en el útero son relativamente bajas (1-4%), lo cual es similar a la tasa de malformaciones en la población general. Se sabe que la lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa humana (DHFR) y se sabe que otros inhibidores de la DHFR humana más potentes, como el metotrexato, son teratogénicos.

Lamotrigina se expresa en la leche materna; El fabricante recomienda sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos de tomar lamotrigina durante la lactancia. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la lamotrigina es segura de usar durante la lactancia. Una revisión de la literatura científica que se actualiza con frecuencia califica a lamotrigina como L3: moderadamente segura.

Otros tipos de efectos

Lamotrigina se une a tejidos que contienen melanina, como el iris del ojo o la piel rica en melanina. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de esto.

Se sabe que la lamotrigina afecta el sueño. Estudios con un pequeño número de pacientes (10-15) informaron que lamotrigina aumenta la duración del sueño REM, disminuye el número de cambios de fase y disminuye la duración del sueño de ondas lentas, y que no hubo ningún efecto sobre la vigilancia, la somnolencia diurna y función cognitiva. Sin embargo, un estudio retrospectivo de 109 pacientes' Los registros médicos encontraron que el 6,7% de los pacientes experimentaron un "efecto de alerta" resultando en un insomnio intolerable, por lo que se tuvo que suspender el tratamiento.

La lamotrigina puede inducir un tipo de convulsión conocida como sacudida mioclónica, que tiende a ocurrir poco después del uso del medicamento. Cuando se utiliza en el tratamiento de epilepsias mioclónicas como la epilepsia mioclónica juvenil, generalmente se necesitan dosis más bajas (y niveles plasmáticos más bajos), ya que incluso dosis moderadas de este fármaco pueden inducir convulsiones, incluidas convulsiones tónico-clónicas, que pueden convertirse en estado epiléptico. que es una emergencia médica. También puede causar estado epiléptico mioclónico.

En caso de sobredosis, lamotrigina puede provocar convulsiones incontroladas en la mayoría de las personas. Los resultados informados en sobredosis de hasta 15 g incluyen aumento de convulsiones, coma y muerte.

Farmacología

Mecanismo de acción

Lamotrigina es un miembro de la clase de fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio. Esto puede suprimir la liberación de glutamato y aspartato, dos neurotransmisores excitadores dominantes en el sistema nervioso central. Generalmente se acepta que es miembro de la clase de fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio, pero podría tener acciones adicionales, ya que tiene un espectro de acción más amplio que otros fármacos antiepilépticos de los canales de sodio como la fenitoína y es eficaz en el tratamiento de la fase deprimida del trastorno bipolar, mientras que otros fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio no lo son, posiblemente debido a su actividad del receptor sigma. Además, la lamotrigina comparte pocos efectos secundarios con otros anticonvulsivos no relacionados que se sabe que inhiben los canales de sodio, lo que enfatiza aún más sus propiedades únicas.

Es un derivado de triazina que inhibe los canales de sodio sensibles al voltaje, lo que lleva a la estabilización de las membranas neuronales. También bloquea los canales de calcio de tipo L, N y P e inhibe débilmente el receptor de serotonina 5-HT3. Se cree que estas acciones inhiben la liberación de glutamato en las proyecciones corticales en las áreas límbicas del estriado ventral, y se han señalado sus efectos neuroprotectores y antiglutamatérgicos como contribuyentes prometedores a su actividad estabilizadora del estado de ánimo. Las observaciones de que lamotrigina redujo la neurotransmisión mediada por receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) A en la amígdala de rata, sugieren que también puede estar involucrado un mecanismo GABAérgico. Parece que la lamotrigina no aumenta los niveles sanguíneos de GABA en humanos.

Lamotrigina no tiene efectos pronunciados sobre ninguno de los receptores de neurotransmisores habituales que afectan a los anticonvulsivos (adrenérgicos, dopamina D1 y D2, muscarínicos, GABA, histaminérgicos H1, serotonina 5-HT2 y N-metil-D-aspartato). Los efectos inhibidores sobre los transportadores de 5-HT, noradrenalina y dopamina son débiles. Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, pero se desconoce si este efecto es suficiente para contribuir a un mecanismo de acción o aumenta el riesgo para el feto durante el embarazo. Los primeros estudios sobre el mecanismo de acción de lamotrigina examinaron sus efectos sobre la liberación de aminoácidos endógenos de cortes de corteza cerebral de rata in vitro. Como es el caso de los fármacos antiepilépticos que actúan sobre los canales de sodio dependientes del voltaje, la lamotrigina inhibe la liberación de glutamato y aspartato, que es provocado por el activador de los canales de sodio veratrina, y fue menos eficaz en la inhibición de la liberación de acetilcolina o GABA. En concentraciones elevadas, no tuvo ningún efecto sobre la liberación espontánea de aminoácidos o provocada por el potasio.

Estos estudios sugirieron que la lamotrigina actúa presinápticamente en los canales de sodio dependientes de voltaje para disminuir la liberación de glutamato. Varios estudios electrofisiológicos han investigado los efectos de lamotrigina sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. Por ejemplo, la lamotrigina bloqueó la activación repetitiva sostenida en neuronas de la médula espinal de ratones cultivadas de una manera dependiente de la concentración, en concentraciones que son terapéuticamente relevantes en el tratamiento de las convulsiones humanas. En neuronas del hipocampo cultivadas, la lamotrigina redujo las corrientes de sodio de manera dependiente del voltaje, y en potenciales despolarizados mostró una pequeña inhibición dependiente de la frecuencia. Estos y una variedad de otros resultados indican que el efecto antiepiléptico de la lamotrigina, al igual que los de la fenitoína y la carbamazepina, se debe al menos en parte a la modulación dependiente del uso y del voltaje de las corrientes rápidas de sodio dependientes del voltaje. Sin embargo, la lamotrigina tiene un espectro clínico de actividad más amplio que la fenitoína y la carbamazepina y se reconoce que protege contra la epilepsia de ausencia generalizada y otros síndromes de epilepsia generalizada, incluidas las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, la epilepsia mioclónica juvenil y el síndrome de Lennox-Gastaut.

Se desconoce la base de este espectro más amplio de actividad de lamotrigina, pero podría estar relacionada con las acciones del fármaco sobre los canales de calcio dependientes de voltaje. La lamotrigina bloquea débilmente los canales de calcio tipo T, en todo caso. Sin embargo, inhibe los canales de calcio dependientes de alto voltaje nativos y recombinantes (tipos N y P/Q/R) en concentraciones terapéuticas. Queda por determinar si esta actividad sobre los canales de calcio explica el espectro clínico de actividad más amplio de lamotrigina en comparación con la fenitoína y la carbamazepina.

It antagonises these receptors with the following IS₅₀ values:

• 5-HT₃, IC₅₀ = 18μM
• Receptores σ, IC₅₀ = 145μM

Farmacocinética

La farmacocinética de lamotrigina sigue una cinética de primer orden, con una vida media de 29 horas y un volumen de distribución de 1,36 L/kg. Lamotrigina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Su biodisponibilidad absoluta es del 98% y su Cmax plasmática se produce entre 1,4 y 4,8 horas. Los datos disponibles indican que su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. La estimación del volumen de distribución aparente medio de lamotrigina después de la administración oral oscila entre 0,9 y 1,3 l/kg. Esto es independiente de la dosis y es similar después de dosis únicas y múltiples tanto en pacientes con epilepsia como en voluntarios sanos.

Lamotrigina se inactiva mediante glucuronidación en el hígado. La lamotrigina se metaboliza predominantemente mediante conjugación con ácido glucurónico. Su principal metabolito es un conjugado de 2-n-glucurónido inactivo.

La lamotrigina tiene menos interacciones farmacológicas que muchos fármacos anticonvulsivos, aunque las interacciones farmacocinéticas con carbamazepina, fenitoína y otros medicamentos inductores de enzimas hepáticas pueden acortar su vida media. Se deben realizar ajustes de dosis según la respuesta clínica, pero la monitorización puede ser beneficiosa para evaluar el cumplimiento.

Se desconoce la capacidad de las pruebas disponibles para detectar consecuencias potencialmente adversas de la unión de la melanina. Los ensayos clínicos excluyeron efectos sutiles y duración óptima del tratamiento. No existen recomendaciones específicas para el seguimiento oftalmológico periódico. La lamotrigina se une al ojo y a los tejidos que contienen melanina, lo que puede acumularse con el tiempo y causar toxicidad. Los médicos deben ser conscientes de la posibilidad de efectos oftalmológicos a largo plazo y basar el tratamiento en la respuesta clínica. El cumplimiento del paciente debe reevaluarse periódicamente con pruebas médicas y de laboratorio de la función hepática y renal para monitorear el progreso o los efectos secundarios.

Química

La primera síntesis de lamotrigina se reveló en una patente presentada por la Wellcome Foundation en 1980. El cloruro de 2,3-diclorobenzoilo se trata con cianuro cuproso para formar un cianuro de acilo. Luego se hace reaccionar con la sal nitrato de aminoguanidina para dar un intermedio que se cicla a la diamino triazina del producto farmacéutico.

Historia

• 1980: la Fundación Wellcome elabora los primeros archivos de patentes.
• 1990 — lamotrigine es aprobada para su uso en Irlanda para tratar la epilepsia.
• 1991 — lamotrigina se utiliza en el Reino Unido como medicamento anticonvulsivo
• Diciembre de 1994 — se aprobó lamotrigina para su utilización en los Estados Unidos para el tratamiento de las incautaciones parciales.
• Agosto de 1998 - para el tratamiento adjuntivo del síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes pediátricos y adultos, nueva forma de dosis: tabletas dispersibles masticables.
• Diciembre de 1998 - para su uso como monoterapia para el tratamiento de convulsiones parciales en pacientes adultos cuando se convierte en un medicamento anticonvulsivo que induce una sola enzima.
• Enero de 2003 —para su utilización como terapia adjuntiva para incautaciones parciales en pacientes pediátricos de tan solo dos años.
• Junio 2003 - aprobado para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar II; el primero de estos medicamentos desde el litio.
• Enero 2004 —para el uso como monoterapia para el tratamiento de las incautaciones parciales en pacientes adultos cuando se convierte en el valproato anti-epileptico (incluido el ácido valproico)

Sociedad y cultura

Nombres de marcas

Lamotrigina se vende bajo la marca original Lamictal y está disponible en forma genérica bajo muchas marcas en todo el mundo.

Aviso regulatorio en 2021

En marzo de 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una advertencia sobre la posibilidad de arritmias cardíacas en personas con defectos cardíacos estructurales o de conducción preexistentes. La advertencia provocó consternación y controversia dentro de la comunidad profesional. Un estudio in vitro realizado en 2011 predijo la actividad antiarrítmica de Clase IB en concentraciones terapéuticas de lamotrigina, debido a su actividad bloqueadora de los canales de sodio. Así, el uso de lamotrigina en poblaciones de riesgo podría prolongar el intervalo QRS en el electrocardiograma y aumentar el riesgo de arritmias y muerte súbita. No se citaron referencias a estudios en humanos ni datos posteriores a la comercialización en poblaciones en riesgo (es decir, personas con enfermedad cardíaca estructural) para respaldar la advertencia. En el folleto de información de prescripción del fabricante se menciona un estudio en perros. Una revisión sistemática rápida concluyó que "no hay pruebas suficientes para apoyar o refutar que la lamotrigina esté asociada con muerte súbita o cambios en el electrocardiograma...". La FDA ha recomendado que se realicen más estudios con lamotrigina y otros medicamentos anticonvulsivos bloqueadores de los canales de sodio.

En marzo de 2023, un análisis FAERS (Sistema de notificación de eventos adversos de la FDA) demostró señales de paro cardíaco, pero no de taquiarritmia o bradiarritmia ni su manifestación clínica como desmayos con lamotrigina. El estudio estratificó las indicaciones epilépticas y psiquiátricas, explicando que la naturaleza de la señal de paro cardíaco parece estar confundida por la indicación psiquiátrica, que incluía 2,5 veces más medicamentos concomitantes con eventos adversos cardíacos, como fármacos que prolongan el intervalo QT. Además de 1,5 veces más informes sobre sobredosis e intentos de suicidio en los informes psiquiátricos. Aunque la lamotrigina bloquea los canales de sodio cardíacos en concentraciones terapéuticamente relevantes, debido a su cinética de ayuno corto a nivel del canal, este bloqueo no se tradujo en una señal de desproporcionalidad en este estudio.

Investigación

Aunque la lamotrigina se ha utilizado para tratar las convulsiones en bebés, hasta 2023, su eficacia en este grupo de edad se ha evaluado en un solo estudio. Los efectos adversos rara vez fueron lo suficientemente graves como para suspender el medicamento en este grupo de edad; sin embargo, su eficacia para reducir las convulsiones no fue concluyente.