Lamivudina

Lamivudina, comúnmente llamada 3TC, es un medicamento antirretroviral que se usa para prevenir y tratar el VIH/SIDA. También se utiliza para tratar la hepatitis B crónica cuando no son posibles otras opciones. Es eficaz tanto contra el VIH-1 como contra el VIH-2. Por lo general, se usa en combinación con otros antirretrovirales como zidovudina, dolutegravir y abacavir. Lamivudina puede incluirse como parte de la prevención posterior a la exposición en quienes han estado potencialmente expuestos al VIH. Lamivudina se toma por vía oral en forma de líquido o tableta.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, dolores de cabeza, sensación de cansancio y tos. Los efectos secundarios graves incluyen enfermedad hepática, acidosis láctica y empeoramiento de la hepatitis B entre los que ya están infectados. Es seguro para personas mayores de tres meses y puede usarse durante el embarazo. El medicamento se puede tomar con o sin alimentos. Lamivudina es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa y actúa bloqueando la transcriptasa inversa del VIH y la polimerasa del virus de la hepatitis B.

Lamivudina fue patentada en 1995 y aprobada para su uso en los Estados Unidos en 1995. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

Lamivudina (Epivir) está indicada en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Lamivudina (Epivir HBV) está indicada para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B asociada con evidencia de replicación viral de la hepatitis B e inflamación activa del hígado.

La lamivudina se ha utilizado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en dosis más bajas que para el tratamiento del VIH/SIDA. Mejora la seroconversión de la hepatitis B positiva para el antígeno e y también mejora la estadificación histológica del hígado. El uso prolongado de lamivudina provoca la aparición de un mutante resistente al virus de la hepatitis B (YMDD). A pesar de esto, la lamivudina todavía se usa ampliamente porque es bien tolerada.

Resistencia

En el VIH, un alto nivel de resistencia está asociado con la mutación M184V/I en el gen de la transcriptasa inversa, según informó el grupo de Raymond Schinazi en la Universidad de Emory. GlaxoSmithKline afirmó que la mutación M184V reduce la "capacidad viral", debido al hallazgo de que el tratamiento continuo con lamivudina hace que la carga viral del VIH rebote pero a un nivel mucho más bajo, y que la retirada de lamivudina da como resultado una carga viral más alta. rebote con pérdida rápida de la mutación M184V; Por lo tanto, GSK argumentó que puede resultar beneficioso continuar el tratamiento con lamivudina incluso en presencia de un alto nivel de resistencia, porque el virus resistente está "menos apto". El estudio COLATE ha sugerido que no existe ningún beneficio al continuar el tratamiento con lamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina. Una mejor explicación de los datos es que la lamivudina sigue teniendo un efecto antiviral parcial incluso en presencia de la mutación M184V.

En la hepatitis B, la resistencia a lamivudina se describió por primera vez en el locus YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) del gen de la transcriptasa inversa del VHB. El gen de la transcriptasa inversa del VHB tiene una longitud de 344 aminoácidos y ocupa los codones 349 a 692 en el genoma viral. Las mutaciones de resistencia que se encuentran con mayor frecuencia son M204V/I/S. El cambio en la secuencia de aminoácidos de YMDD a YIDD da como resultado una reducción de 3,2 veces en la tasa de error de la transcriptasa inversa, lo que se correlaciona con una desventaja significativa en el crecimiento del virus. Otras mutaciones de resistencia son L80V/I, V173L y L180M.

Efectos secundarios

1. Los efectos secundarios menores pueden incluir náuseas, fatiga, dolores de cabeza, diarrea, tos y congestión nasal.
2. No prescribir lamivudine/zidovudine, abacavir/lamivudine, o abacavir/lamivudine/zidovudine a pacientes que toman emtricitabina.
3. El uso a largo plazo de la lamivudina puede desencadenar un mutante resistente del virus de la hepatitis B (YMDD).
4. Se advierte a las mujeres infectadas por el VIH o el VHB sobre la lamivudina que suspendan la lactancia materna ya que esto pone al bebé en riesgo de transmisión del VIH y efectos secundarios de los medicamentos.
5. Los pacientes infectados con VIH y VHC y que están en interferón y lamivudina pueden experimentar daño hepático.
6. El fármaco puede desencadenar una respuesta inflamatoria a las infecciones oportunistas (por ejemplo, Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis, cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [antes P. carinii).
7. Se han reportado trastornos autoinmunes y los síntomas pueden ocurrir muchos meses después de la iniciación de la terapia antirretroviral.
8. Use con precaución para pacientes con función renal deficiente y no prescriba este tratamiento a pacientes con función hepática deficiente.

Mecanismo de acción

Lamivudina es una analogía de la citidina. Puede inhibir ambos tipos (1 y 2) de transcripción inversa del VIH y también la transcripción inversa del virus de la hepatitis B. Es fosforilada para metabolitos activos que compiten por la incorporación en el ADN viral. Inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH competitivamente y actúan como un terminador de cadena de la síntesis del ADN. La falta de un grupo de 3'-OH en la analogía nucleoside incorporada impide la formación de la conexión de 5' a 3' fósforo esencial para la elongación de la cadena de ADN, y por lo tanto, el crecimiento del ADN viral se termina.

Lamivudina se administra por vía oral y se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad superior al 80%. Algunas investigaciones sugieren que la lamivudina puede cruzar la barrera hematoencefálica. La lamivudina se administra a menudo en combinación con zidovudina, con la que presenta una gran sinergia. Se ha demostrado que el tratamiento con lamivudina restablece la sensibilidad a la zidovudina en VIH previamente resistentes. Lamivudina no mostró evidencia de carcinogenicidad o mutagenicidad en estudios in vivo en ratones y ratas en dosis de 10 a 58 veces las utilizadas en humanos.

Tiene una vida media de 5 a 7 horas en adultos y 2 horas en niños.

Historia

El BCH-189 racémico (la forma negativa se conoce como lamivudina) fue inventado por Bernard Belleau mientras trabajaba en la Universidad McGill y Paul Nguyen-Ba en los laboratorios IAF BioChem International, Inc. con sede en Montreal en 1988 y el enantiómero negativo aislado en 1989. Las muestras se enviaron por primera vez a Yung-Chi Cheng de la Universidad de Yale para estudiar su toxicidad. Cuando se usó en combinación con AZT, descubrió que la forma negativa de lamivudina reducía los efectos secundarios y aumentaba la eficacia del fármaco para inhibir la transcriptasa inversa. La combinación de lamivudina y AZT aumentó la eficacia para inhibir una enzima que utiliza el VIH para reproducir su material genético. Como resultado, se identificó la lamivudina como un agente menos tóxico para el ADN de las mitocondrias que otros fármacos retrovirales.

Lamivudine fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en noviembre de 1995, para su uso con zidovudine (AZT) y otra vez en 2002. Está en la Lista de Medicinas Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Formulaciones

• tabletas Epivir (GlaxoSmithKline; EE.UU. y Reino Unido) para el tratamiento del VIH
• tabletas Epivir-HBV (GlaxoSmithKline; solamente EE.UU.) para el tratamiento de la hepatitis B
• tabletas Zeffix (GlaxoSmithKline; Reino Unido solamente) para el tratamiento de la hepatitis B
• tabletas 3TC (GlaxoSmithKline; Sudáfrica) para el tratamiento del VIH
• tabletas 3TC-HBV (GlaxoSmithKline; Indonesia) para el tratamiento de la hepatitis B
• Lamivudine está disponible en combinaciones de dosis fijas con otros medicamentos contra el VIH como:
  • Lamivudine/zidovudine (con zidovudine)
  • Abacavir/lamivudina (con abacavir)
  • Abacavir/lamivudine/zidovudine (con zidovudine y abacavir)
  • Dolutegravir/lamivudine (con dolutegravir)
  • Doravirine/lamivudine/tenofovir (con doravirina)