La regla de cinco de Lipinski

Regla de cinco de Lipinski, también conocida como regla de cinco de Pfizer o simplemente regla de cinco (RO5), es una regla general para evaluar la similitud con un fármaco o determinar si un compuesto químico con una determinada actividad farmacológica o biológica tiene propiedades químicas y físicas que probablemente lo convertirían en un fármaco activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basándose en la observación de que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral son moléculas relativamente pequeñas y moderadamente lipófilas.

La regla describe propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluida su absorción, distribución, metabolismo y excreción ("ADME"). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.

Es importante tener en cuenta esta regla durante el descubrimiento de fármacos, cuando una estructura principal farmacológicamente activa se optimiza paso a paso para aumentar la actividad y la selectividad del compuesto, así como para garantizar que se mantengan las propiedades fisicoquímicas similares a las de un fármaco, como lo describe Lipinski. #39;la regla. Los medicamentos candidatos que cumplen con el RO5 tienden a tener tasas de deserción más bajas durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen mayores posibilidades de llegar al mercado.

Algunos autores han criticado la regla de cinco por el supuesto implícito de que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos en las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y sus coautores escribieron lo siguiente:

Esta famosa "regla de 5" ha sido muy influyente en este sentido, pero sólo alrededor del 50 % de las nuevas entidades químicas administradas oralmente realmente lo obedecen.

Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en los filtros Lipinski, como los macrólidos y los péptidos.

Componentes de la regla

La regla de Lipinski establece que, en general, un fármaco activo por vía oral no tiene más de una violación de los siguientes criterios:

• No más de 5 donantes de bonos de hidrógeno (el número total de bonos de nitrógeno-hidrógeno y oxígeno-hidrógeno)
• No más de 10 aceptadores de bonos de hidrógeno (todos los átomos de nitrógeno o oxígeno)
• Una masa molecular inferior a 500 daltones
• Coeficiente de partición de agua octanol calculado (Clog) P) que no excede 5

Tenga en cuenta que todos los números son múltiplos de cinco, que es el origen del nombre de la regla. Como ocurre con muchas otras reglas generales, como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, existen muchas excepciones.

Variantes

En un intento por mejorar las predicciones de similitud con las drogas, las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo el filtro Ghose:

• Partition coefficient log P en rango −0.4 a +5.6
• Reactividad de moldeo de 40 a 130
• Peso molecular de 180 a 480
• Número de átomos de 20 a 70 (incluye donantes de H-bond [por ejemplo, OHs y NH] y aceptadores de H-bond [por ejemplo, Ns y Os])

La regla de Veber cuestiona aún más el límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de la superficie polar y el número de enlaces giratorios discriminan mejor entre compuestos que son activos por vía oral y aquellos que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos. En particular, compuestos que cumplan únicamente los dos criterios de:

• 10 o menos bonos rotativos y
• Superficie polar no superior a 140 Ų

se predice tener buena biodisponibilidad oral.

Como plomo

Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular a menudo aumentan para mejorar la afinidad y selectividad del fármaco candidato. Por lo tanto, a menudo es difícil mantener la similitud con el fármaco (es decir, el cumplimiento de RO5) durante la optimización de aciertos y clientes potenciales. Por lo tanto, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de selección en las que se descubren resultados deberían estar sesgados hacia un menor peso molecular y lipofilicidad para que a los químicos médicos les resulte más fácil ofrecer candidatos optimizados para el desarrollo de fármacos que también sean similares a los fármacos. Por lo tanto, la regla de cinco se ha ampliado a la regla de tres (RO3) para definir compuestos similares al plomo.

Un compuesto que cumple la regla de tres se define como aquel que tiene:

• octanol-agua partición coeficiente log P no superior a 3
• Masa molecular inferior a 300 daltones
• no más de 3 donantes de bonos de hidrógeno
• no más de 3 aceptadores de bonos de hidrógeno
• no más de 3 bonos rotables