La paradoja de Levinthal

La paradoja de Levinthal es un experimento mental en el campo de la predicción computacional de la estructura de proteínas donde una búsqueda algorítmica de una configuración de energía mínima es mucho más lenta que el proceso real mediante el cual se alcanzan configuraciones estables. en el plegamiento de proteínas.

Historia

En 1969, Cyrus Levinthal observó que, debido al gran número de grados de libertad en una cadena polipeptídica desplegada, la molécula tiene un número astronómico de conformaciones posibles. En uno de sus artículos (a menudo citado incorrectamente como el artículo de 1968) se hizo una estimación de 10³⁰⁰. Por ejemplo, un polipéptido de 100 residuos tendrá 99 enlaces peptídicos y, por tanto, 198 ángulos de enlace phi y psi diferentes. Si cada uno de estos ángulos de enlace puede estar en una de tres conformaciones estables, la proteína puede plegarse mal en un máximo de 3¹⁹⁸ conformaciones diferentes (incluida cualquier posible redundancia de plegado). Por lo tanto, si una proteína alcanzara su configuración plegada correctamente muestreando secuencialmente todas las conformaciones posibles, necesitaría un tiempo mayor que la edad del universo para llegar a su conformación nativa correcta. Esto es cierto incluso si las conformaciones se muestrean a velocidades rápidas (nanosegundos o picosegundos). La "paradoja" es que la mayoría de las proteínas pequeñas se pliegan espontáneamente en una escala de tiempo de milisegundos o incluso microsegundos. La solución a esta paradoja se ha establecido mediante enfoques computacionales para la predicción de la estructura de las proteínas.

El propio Levinthal era consciente de que las proteínas se pliegan de forma espontánea y en plazos cortos. Sugirió que la paradoja puede resolverse si “el plegamiento de proteínas se acelera y se guía mediante la rápida formación de interacciones locales que luego determinan el plegamiento posterior del péptido; esto sugiere secuencias de aminoácidos locales que forman interacciones estables y sirven como puntos de nucleación en el proceso de plegamiento". De hecho, se detectaron experimentalmente los intermediarios del plegamiento de proteínas y los estados de transición parcialmente plegados, lo que explica el rápido plegamiento de las proteínas. Esto también se describe como plegamiento de proteínas dirigido dentro de paisajes energéticos en forma de embudo. Algunos enfoques computacionales para la predicción de la estructura de proteínas han buscado identificar y simular el mecanismo de plegamiento de proteínas.

Levinthal también sugirió que la estructura nativa podría tener una energía más alta, si la energía más baja no fuera cinéticamente accesible. Una analogía es una roca que cae por una ladera y se aloja en un barranco en lugar de llegar a la base.

Explicaciones sugeridas

• Según Edward Trifonov e Igor Berezovsky, las proteínas se doblan por subunidades (módulos) del tamaño de 25-30 aminoácidos.