L-DOPA

l-DOPA, también conocida como levodopa y l -3,4-dihidroxifenilalanina, se produce y utiliza como parte de la biología normal de algunas plantas y animales, incluidos los humanos. Los humanos, así como algunos otros animales que utilizan l-DOPA, la producen mediante biosíntesis a partir del aminoácido l-tirosina. l-DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina), que se conocen colectivamente como catecolaminas. Además, la propia l-DOPA media la liberación del factor neurotrófico por parte del cerebro y el SNC. En algunas familias de plantas (del orden Caryophyllales), la l-DOPA es el precursor central de una vía biosintética que produce una clase de pigmentos llamados betalaínas. l-DOPA se puede fabricar y en su forma pura se vende como droga psicoactiva con la DCI levodopa; Los nombres comerciales incluyen Sinemet, Pharmacopa, Atamet y Stalevo. Como fármaco, se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina.

l-DOPA tiene una contraparte con quiralidad opuesta, d-DOPA. Como es cierto para muchas moléculas, el cuerpo humano produce sólo uno de estos isómeros (los l- Formulario DOPA). La pureza enantiomerica l-DOPA puede ser analizada por determinación de la rotación óptica o por cromatografía de capa fina chiral.

Uso médico

l-DOPA cruza la barrera protectora hematoencefálica, mientras que la dopamina por sí sola no puede cruzar. Por tanto, la l-DOPA se utiliza para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la distonía sensible a la dopamina y el síndrome de Parkinson-plus. La eficacia terapéutica es diferente para diferentes tipos de síntomas. La bradicinesia y la rigidez son los síntomas que mejor responden, mientras que los temblores responden menos al tratamiento con levodopa. Los trastornos del habla, la deglución, la inestabilidad postural y la marcha congelada son los síntomas que menos responden.

Una vez que la l-DOPA ha entrado en el sistema nervioso central, la enzima l-aminoácido descarboxilasa aromática, también conocida como DOPA descarboxilasa, la convierte en dopamina. El fosfato de piridoxal (vitamina B6) es un cofactor necesario en esta reacción y ocasionalmente puede administrarse junto con l-DOPA, generalmente en forma de piridoxina. Debido a que la levodopa evita la enzima tirosina hidroxilasa, el paso limitante de la síntesis de dopamina, se convierte mucho más fácilmente en dopamina que en tirosina, que normalmente es el precursor natural para la producción de dopamina.

En los seres humanos, la conversión de l-DOPA en dopamina no sólo ocurre dentro del sistema nervioso central. Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por lo tanto, la administración de l-DOPA sola conducirá a un aumento de la señalización de dopamina también en la periferia. La señalización periférica excesiva de dopamina no es deseable ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos observados con la administración única de L-DOPA. Para evitar estos efectos, es una práctica clínica estándar coadministrar (con l-DOPA) un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (DDCI), como la carbidopa (medicamentos que contienen carbidopa, ya sea sola o en combinación). combinación con l-DOPA, tienen las marcas Lodosyn (Aton Pharma), Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Syndopa y Stalevo. (Orion Corporation) o con una benserazida (los medicamentos combinados son de marca Madopar o Prolopa), para prevenir la síntesis periférica de dopamina a partir de l-DOPA). Sin embargo, cuando se consume como extracto botánico, por ejemplo de suplementos de M pruriens, no está presente un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa.

Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación en polvo inhalado de levodopa indicada para el tratamiento intermitente de los "episodios apagados" de la enfermedad. en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa/levodopa. Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos el 21 de diciembre de 2018 y lo comercializa Acorda Therapeutics.

La coadministración de piridoxina sin DDCI acelera la descarboxilación periférica de l-DOPA hasta tal punto que anula los efectos de l-administración DOPA, fenómeno que históricamente causó gran confusión.

Además, la l-DOPA, coadministrada con un DDCI periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas.

Los dos tipos de respuesta observados con la administración de l-DOPA son:

• La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media de la droga.
• La respuesta de larga duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales ΔFosB se acumula en neuronas nigrostriatales. En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta es evidente sólo en la terapia temprana, ya que la incapacidad del cerebro para almacenar la dopamina todavía no es una preocupación.

Papel biológico

Vías biosintéticas para las catecolaminas y las aminas traza en el cerebro humano L-Phenylalanine L-Tyrosine L-DOPA Epinefrina Phenethylamine p-Tyramine Dopamina Norepinefrina N-Methylphenethylamine N-Methyltyramine p-Octopamina Sinefrina 3-Methoxytyramine AADC AADC AADC primaria sendero PNMT PNMT PNMT PNMT AAAH AAAH cerebro CYP2D6 menor sendero COMT DBH DBH En humanos, las catecolaminas y las aminas de traza fenetilaminérgica se derivan del aminoácido L-phenylalanine.

l-DOPA se produce a partir del aminoácido l-tyrosina por la enzima tirosina hidroxilasa. l- La DOPA puede actuar como l-tyrosina mimética y ser incorporada en proteínas por células mamíferas en lugar de L-tyrosina, generando proteínas resistentes a la proteasa y propensas agregadas in vitro y puede contribuir a la neurotoxicidad con crónica l- Administración de la DOPA. También es el precursor de la monoamina o de la catecolamina neurotransmisores dopamina, norepinefrina (noradrenalina), y la epinefrina (adrenalina). La dopamina está formada por la decarboxilación de l-DOPA por aminoácido aromático decarboxilasa (AADC).

l-DOPA puede ser metabolizada directamente por catechol-O-metil transferase a 3-O-metildopa, y luego más allá al ácido vainillatico. Esta vía metabólica es inexistente en el cuerpo sano, pero se vuelve importante después de la periferia l-DOPA administración en pacientes con enfermedad de Parkinson o en casos raros de pacientes con deficiencia de enzima AADC.

l-fenilalanina, l-tirosina y l- DOPA son todos precursores del pigmento biológico melanina. La enzima tirosinasa cataliza la oxidación de l-DOPA al intermediario reactivo dopaquinona, que reacciona aún más y eventualmente conduce a oligómeros de melanina. Además, la tirosinasa puede convertir la tirosina directamente en l-DOPA en presencia de un agente reductor como el ácido ascórbico.

Adhesión marina

l-DOPA es un compuesto clave en la formación de proteínas adhesivas marinas, como las que se encuentran en los mejillones. Se cree que es responsable de la resistencia al agua y la capacidad de curado rápido de estas proteínas. l-DOPA también se puede utilizar para evitar que las superficies se ensucien uniendo polímeros antiincrustantes a un sustrato susceptible. La química versátil de la L-DOPA se puede explotar en nanotecnología. Por ejemplo, se descubrió que los péptidos autoensamblables que contienen DOPA forman nanoestructuras, adhesivos y geles funcionales.

Efectos secundarios y reacciones adversas

Los efectos secundarios de l- La DOPA puede incluir:

• Hipertensión, especialmente si la dosis es demasiado alta
• Arritmias, aunque son poco comunes
• Nausea, que a menudo se reduce al tomar el medicamento con alimentos, aunque la proteína reduce la absorción de drogas. l-DOPA es un aminoácido, así que la proteína inhibe competitivamente l- absorción de la DOPA.
• Sangrado gastrointestinal
• Respiración perturbada, que no siempre es dañina, y en realidad puede beneficiar a los pacientes con obstrucción de las vías respiratorias superiores
• Pérdida de cabello
• Desorientación y confusión
• estados emocionales extremos, particularmente la ansiedad, pero también la libido excesiva
• sueños vívidos o insomnio
• Alucinaciones auditivas o visuales
• Efectos en el aprendizaje; algunas pruebas indican que mejora la memoria de trabajo, al tiempo que menoscaba otras funciones complejas
• Somnolence and narcolepsy
• Una condición similar a la psicosis estimulante

Aunque muchos efectos adversos están asociados con la l-DOPA, en particular los psiquiátricos, tiene menos que otros agentes antiparkinsonianos, como los anticolinérgicos y los agonistas de los receptores de dopamina.

Más graves son los efectos de la administración crónica de l-DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen:

• Deterioro de la dosis final de la función
• oscilaciones
• Freezing durante el movimiento
• Fallo de la dosis (resistencia de la droga)
• Dyskinesia a dosis máxima (disquinesia inducida por la levodopa)
• Posible disregulación de dopamina: El uso a largo plazo de l-La DOPA en la enfermedad de Parkinson ha estado vinculada al síndrome de disregulación de dopamina.

Los médicos intentan evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de l-DOPA tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.

El uso a largo plazo de L-Dopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática provocada por la monoaminooxidasa de la dopamina sintetizada, lo que causa daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno (H₂O₂) durante el metabolismo de la dopamina liderado por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la riqueza de iones Fe²⁺ en el cuerpo estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular. El aumento de la oxidación puede causar potencialmente mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina, que es capaz de emparejarse con la adenosina durante la mitosis.

Historia

En un trabajo que le valió el Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de l-DOPA a animales con enfermedad parkinsoniana inducida por fármacos (reserpina) Los síntomas provocaron una reducción en la intensidad de la actividad de los animales. síntomas. En 1960/61 Oleh Hornykiewicz, después de descubrir niveles muy reducidos de dopamina en autopsias de cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer espectaculares efectos terapéuticos antiparkinsonianos de l administrados por vía intravenosa. -DOPA en pacientes. Este tratamiento se extendió más tarde al envenenamiento por manganeso y más tarde al parkinsonismo por George Cotzias y sus compañeros de trabajo, quienes utilizaron dosis orales mucho mayores, por lo que ganaron el Premio Lasker de 1969. El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro de 1973 Awakenings, en el que se basa la película de 1990 del mismo nombre. El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con L-dopa se publicó en 1968.

El Premio Nobel de Química de 2001 también estuvo relacionado con la l-DOPA: el Comité Nobel concedió una cuarta parte del premio a William S. Knowles por su trabajo en catalizado quiralmente. reacciones de hidrogenación, cuyo ejemplo más destacado se utilizó para la síntesis de l-DOPA.

Research

Degeneración macular asociada a la edad

En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban versus no tomaban l-DOPA encontró que el medicamento retrasó la aparición de DMAE alrededor de 8 años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la DMAE seca como para la húmeda.

Papel en las plantas y en el medio ambiente

En las plantas, la L-DOPA funciona como un aleloquímico que inhibe el crecimiento de ciertas especies, y es producida y secretada por algunas especies de leguminosas como la haba Vicia faba y la frijol terciopelo < i>Mucuna pruriens. Su efecto depende en gran medida del pH y de la reactividad del hierro en el suelo.