Ketanserina
Ketanserina (INN, USAN, BAN) (nombre comercial Sufrexal; antiguo nombre en clave de desarrollo R41468) es un fármaco utilizado clínicamente como agente antihipertensivo y en investigaciones científicas para estudiar el sistema serotoninérgico; específicamente, la familia de receptores 5-HT2. Fue descubierto en Janssen Pharmaceutica en 1980. No está disponible en los Estados Unidos.
Usos
Usos médicos
La ketanserina está clasificada como antihipertensivo por la Organización Mundial de la Salud y el Instituto Nacional de Salud.
Se ha utilizado para revertir la hipertensión pulmonar causada por la protamina (que a su vez se administró para revertir los efectos de la sobredosis de heparina).
La reducción de la hipertensión no está asociada con taquicardia refleja.
Se ha utilizado en cirugía cardíaca.
Una revisión Cochrane de 2000 encontró que, en comparación con el placebo, la ketanserina no proporcionó un alivio significativo a las personas que sufrían ataques del fenómeno de Raynaud en el contexto de esclerosis sistémica progresiva (un trastorno autoinmune). Si bien la ketanserina no afectó la frecuencia de los ataques, hubo una reducción en la duración de los ataques individuales. Sin embargo, debido a la importante carga de efectos adversos, los autores concluyeron que la utilidad de la ketanserina para esta indicación probablemente no sea beneficiosa.
La ketanserina es un antagonista selectivo del receptor 5-HT2A que se desarrolló inicialmente como medicamento antihipertensivo. Sin embargo, ahora el medicamento está disponible en forma de gel tópico para tratar heridas, quemaduras, úlceras y fisuras anales. Su acción es mediante la aceleración de la epitelización.
Usos de investigación
Con tritio (3H), la ketanserina marcada radiactivamente se utiliza como radioligando para los receptores 5-HT2 de serotonina, p. en ensayos de unión a receptores y autorradiografía. Este radiomarcado ha permitido estudiar la distribución del receptor de serotonina 5-HT2A en el cerebro humano.
Un estudio de autorradiografía del cerebelo humano ha encontrado una unión cada vez mayor de 3H-ketanserina con la edad (desde menos de 50 femtomol por miligramo de tejido alrededor de los 30 años hasta más de 100 por encima de los 75 años).. El mismo equipo de investigación no encontró ninguna correlación significativa con la edad en su estudio de unión homogénea.
La ketanserina también se ha utilizado con carbono (11C) NNC112 marcado radiactivamente para obtener imágenes de los receptores corticales D1 sin contaminación por los receptores 5-HT2.
La creciente investigación sobre el uso de psicodélicos como antidepresivos ha visto que la ketanserina se utiliza tanto para bloquear la experiencia alucinógena como para desentrañar los efectos cognitivos específicos de la activación de 5-HT2A.
Farmacología
| Meta | Afinidad (Ki) | Ref(s) |
|---|---|---|
| α1A-adrenergic | 6.3 nM | |
| α1B-adrenergic | 6.3 nM | |
| α1D-adrenergic | 16 nM | |
| α2A-adrenergic | 372 nM (HT29) | |
| α2B-adrenergic | 199 nM | |
| α2C-adrenérgico | 159 nM (opossum) | |
| 5-HT1A | 1,044 – título10,000 nM | |
| 5-HT1B | 2,515–6,300 nM | |
| 5-HT1D | 32 – título10,000 nM | |
| 5-HT1E | √10,000 nM | |
| 5-HT1F | 1.25– título10,000 nM | |
| 5-HT2A | 0.20 a 9,8 nM | |
| 5-HT2B | 200–3,236 nM | |
| 5-HT2C | 17–186 nM | |
| 5-HT3 | √10,000 nM (rodent) | |
| 5-HT4L | 1.000 nM (rat) | |
| 5-HT5A | 20.000 nM | |
| 5-HT5B | 1,000–1,585 nM (rodent) | |
| 5-HT6 | 2.800 nM | |
| 5-HT7 | 320–1,334 nM | |
| D1 | 190–464 nM | |
| D2 | √10,000 nM | |
| D3 | ? | |
| D4 | 148 nM (canina) | |
| D5 | 2.500 nM | |
| H1 | 1.79 nM | |
| DAT | √10,000 nM | |
| VMAT1 | 1.600 nM | |
| VMAT2 | 500 nM |
Farmacodinámica
La ketanserina es un antagonista no selectivo de alta afinidad de los receptores 5-HT2 en roedores. Además de los receptores 5-HT2, la ketanserina también es un antagonista de alta afinidad por el receptor H1. También se ha descubierto que bloquea el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2).
Farmacocinética
La biodisponibilidad de la ketanserina es del 50%. La unión de la ketanserina a las proteínas plasmáticas es del 95,0% y se une principalmente a la albúmina. La vida media de eliminación de la ketanserina es de 10 a 29 horas.
Síntesis
Ya sea 3-(2-cloroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona [5081-87-8] (1a), o alternativamente 2,3-dihidro-[ Se puede utilizar 1,3]oxazolo[2,3-b]quinazolin-5-ona [52727-44-3] (1b) como material de partida. La unión de la cadena lateral a 4-(4-fluorobenzoil)piperidina [56346-57-7] (2) completa la síntesis de ketanserina (3).