Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux (francés: [ʃɑ̃ʒø]; nacido el 6 de abril de 1936) es un neurocientífico francés conocido por sus investigaciones en varios campos de la biología, desde la estructura y función de las proteínas (con especial atención en las proteínas alostéricas) hasta la Desarrollo temprano del sistema nervioso hasta las funciones cognitivas. Aunque es famoso en las ciencias biológicas por el modelo MWC, la identificación y purificación del receptor nicotínico de acetilcolina y la teoría de la epigénesis por selección de sinapsis también son logros científicos notables. Changeux es conocido por el público no científico por sus ideas sobre la conexión entre la mente y el cerebro físico. Como lo expone en su libro Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas, Changeux apoya firmemente la opinión de que el sistema nervioso funciona de forma proyectiva más que reactiva y que la interacción con el entorno, en lugar de ser instructiva, , resulta en la selección entre una diversidad de representaciones internas preexistentes.

Biografía

Changeux nació en Domont, Francia, hijo de Marcel Changeux y Jeanne Benoît. Ingresó en la École Normale Supérieure en 1955, donde obtuvo una licenciatura (Licence) en 1957 y una maestría (Diplome d'Études Supérieure ) en 1958. También recibió su agregación en ciencias naturales el mismo año. Comenzó su carrera científica durante sus años en la ENS durante unas prácticas de verano en Banyuls-sur-Mer, donde identificó un nuevo género de parásitos. Copépodo. Realizó estudios de doctorado en el Instituto Pasteur bajo la dirección de Jacques Monod y François Jacob, y obtuvo su doctorado en 1964. Luego, Changeux abandonó Francia para realizar estudios postdoctorales, primero en la Universidad de California Berkeley (1965-1966) y luego en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Columbia. Médicos y Cirujanos, Nueva York (1967). Regresó a Francia como agregado a la cátedra de Biología Molecular de Jacques Monod. En 1972, se convirtió en director de la Unidad de Neurobiología Molecular del Instituto Pasteur, donde recibió una cátedra en 1975. En 1975, Changeux fue elegido profesor del Collège de France, catedrático de Comunicaciones Celulares, cargo que ocupó hasta 2006. Changeux es autor de más de 600 artículos científicos y varios libros, técnicos o para público general.

Logros científicos

A lo largo de su carrera científica, Changeux ha sido fiel a un puñado de cuestiones científicas, a nivel molecular, celular y cerebral. Si es necesario buscar un tema unificador para todos ellos, es la convicción de que la selección es la base de los procesos de vida, más que la instrucción. Si bien comenzaron como líneas de investigación separadas, todos los hilos de investigación se vincularon en las últimas décadas dentro del estudio de los mecanismos alostéricos como base para la participación de los receptores nicotínicos en las funciones cognitivas.

Alosterio

Durante sus estudios de doctorado en el laboratorio de Jacques Monod y François Jacob, Changeux estudió las regulaciones alostéricas de las enzimas, es decir, la modulación de su actividad por compuestos diferentes de sus sustratos. Este trabajo condujo al desarrollo del modelo de transiciones concertadas para proteínas alostéricas. Las ideas principales detrás de esta teoría son: 1) las proteínas pueden existir bajo diversas conformaciones en equilibrio térmico en ausencia de reguladores. Los reguladores alostéricos simplemente cambian el equilibrio entre las conformaciones, estabilizando aquellas por las que muestran mayor afinidad, y 2) todas las subunidades de una proteína multimérica simétrica existen en la misma conformación, teniendo lugar la transición de forma concertada moda. El modelo resultante explica la cooperatividad observada sin un cambio progresivo de los parámetros biofísicos. Este marco conceptual sigue siendo el modelo principal utilizado para explicar la función de proteínas cooperativas como la hemoglobina.

En su tesis doctoral, Changeux sugirió que el reconocimiento y la transmisión de señales por la membrana, y en particular por las sinapsis, podrían utilizar los mismos mecanismos que la regulación alostérica de las enzimas. Siguieron más de cuarenta años de investigación, principalmente centradas en los receptores nicotínicos de acetilcolina (ver más abajo). En 1967, Changeux amplió el modelo MWC a una red bidimensional de receptores (una idea que también sería desarrollada tres décadas después por Dennis Bray). Luego aplicó esta idea a la membrana postsináptica de los órganos eléctricos (análoga al músculo estriado). Su equipo demostró la existencia de varios estados interconvertibles para el receptor nicotínico, en reposo, abierto y desensibilizado, mostrando diferentes afinidades por los ligandos, como el agonista endógeno acetilcolina. Las transiciones entre los estados siguieron cinéticas diferentes, y esa cinética más las afinidades diferenciales fueron suficientes para explicar la forma del potencial postsináptico. Mucho más tarde se proporcionaría un modelo mecanicista completo del receptor nicotínico del músculo estriado (u órgano eléctrico), cuando Changeux colaboró con Stuart Edelstein, otro especialista en alosteria, que trabajó durante décadas con la hemoglobina. Además de la modulación alostérica de la activación del canal por parte de los agonistas, desde entonces se han descubierto muchas otras regulaciones de la actividad de los canales iónicos activados por ligando. Los moduladores se unen a una variedad de sitios alostéricos, ya sea en los sitios de unión del agonista, otros sitios de unión en las interfaces de las subunidades, en la parte citoplasmática de la proteína o en el dominio transmembrana.

El concepto de farmacología alostérica para los canales iónicos se desarrolló a lo largo de los años. Además de los conocidos moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA (como las benzodiazepinas y los barbitúricos), se pueden encontrar fármacos antiparasitarios como la ivermectina y moduladores del receptor de glutamato utilizados contra la enfermedad de Alzheimer, como el aniracetam.

Estructura del receptor nicotínico

En 1970, Changeux aisló el receptor nicotínico de acetilcolina del órgano eléctrico de la anguila, el primer receptor farmacológico de membrana aislado, que pudo identificar gracias a las propiedades de una toxina de serpiente, que fue purificada por los investigadores taiwaneses CY Lee y CC Chang. El aislamiento del receptor también fue informado posteriormente por Ricardo Miledi. Las mejoras de los métodos de purificación desarrollados en el grupo permitieron suponer que el receptor era una proteína pentamérica, hallazgo rápidamente confirmado por el equipo de Arthur Karlin. El grupo de Changeux fue uno de los primeros en dilucidar la estructura primaria de las subunidades del receptor, en paralelo con el grupo de Shosaku Numa y Stephen Heinemann.

A lo largo de las décadas de 1980 y 1990, se utilizaron técnicas de biología molecular para descifrar las estructuras terciaria y cuaternaria del receptor. Se identificó la localización del poro iónico, formado por el segundo segmento transmembrana, como demostraron también más tarde los grupos de Shosaku Numa y Ferdinand Hucho. También se identificaron las bases moleculares de la selectividad iónica en el dominio transmembrana. La estructura del sitio de unión de la acetilcolina y la nicotina estaba ubicada en la interfaz entre subunidades adyacentes.

La búsqueda de Changeux de la estructura del receptor nicotínico culminó con la publicación de la estructura, en resolución atómica, de un homólogo bacteriano en las conformaciones abierta y en reposo que respalda el concepto de una apertura simétrica concertada para la activación de canales, de acuerdo con simulaciones de dinámica molecular.

Estabilización de sinapsis por actividad neuronal

En 1973, junto con Philippe Courrège y Antoine Danchin, Changeux propuso un modelo que describía cómo, durante el desarrollo del sistema nervioso, la actividad de una red podía provocar la estabilización o la regresión de las sinapsis implicadas y lo ilustró con la unión neuromuscular. . Este modelo es efectivamente el precursor del "darwinismo neuronal" Teoría promovida aún más por Gerald Edelman. Más tarde, Changeux amplió e ilustró aún más esta idea. Durante la década de 1970, intentó documentar este fenómeno, ya sea mediante el estudio de animales mutantes o mediante denervación experimental.

Función del receptor nicotínico

Mientras que hasta los años 1990, el grupo de Changeux estudió la estructura del receptor nicotínico presente en los órganos eléctricos de la anguila eléctrica y el torpedo, las investigaciones sobre el papel fisiológico de esos receptores se centraron principalmente en dos sistemas modelo: el los receptores de la unión neuromuscular, la sinapsis que une la neurona motora con el músculo esquelético y los receptores nicotínicos del cerebro, especialmente en relación con la adicción a la nicotina.

Desde mediados de los años 80, el grupo estudió la compartimentalización de la célula muscular durante el desarrollo, como modelo de sinaptogénesis y en relación con los trabajos teóricos sobre la epigénesis. En particular, el grupo se centró en la acumulación de receptores nicotínicos en la región postsináptica durante el desarrollo, concomitante a un cambio de identidad del receptor. Pudieron descifrar las diferentes vías de señalización implicadas en la respuesta a la actividad sináptica, demostrando que la acumulación era el resultado de una inhibición de la transcripción genética fuera de la región sináptica debido a una actividad eléctrica que desencadenaba una captación de calcio y la activación de la PKC, y una estimulación de la transcripción genética en la sinapsis mediante el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que activa la PKA y la ARIA (heregulina) que activa las cascadas de tirosina quinasa.

La década de 1990 vio el cambio progresivo de interés de Changeux de la unión neuromuscular a los receptores nicotínicos expresados en el cerebro. Entre los logros notables del grupo se encuentra el descubrimiento de que los receptores nicotínicos neuronales son muy permeables al calcio, lo que explica el efecto positivo de los receptores nicotínicos en la liberación de muchos neurotransmisores en el cerebro.

El grupo también descubrió que el receptor nicotínico está regulado por una variedad de "moduladores alostéricos" tales como: 1. iones de calcio (esto también fue descubierto de forma independiente por el grupo de John Dani), cuyos sitios de unión fueron posteriormente identificados y localizados en el dominio extracelular, en la interfaz entre subunidades (Le Novère et al. 2002); 2. ivermectina, que se comporta como un potente modulador alostérico positivo que se une a un sitio presente en el dominio transmembrana (donde también se unen los anestésicos generales); 3. fosforilación del dominio citoplasmático que regula la desensibilización.

A mediados de la década de 1990, Changeux concentró la mayor parte de su interés en la función de los receptores nicotínicos en los ganglios basales y, en particular, en el sistema dopaminérgico mesencefálico. Utilizando ratones con genes de receptores nicotínicos delecionados, el grupo caracterizó los tipos de subunidades de receptores presentes en las células dopaminérgicas e identificó los receptores principalmente responsables de la dependencia a la nicotina, formados por las subunidades α4, α6 y β2.

Modelado de la cognición

Desde mediados de los años 1990, Changeux desarrolló una actividad de modelado computacional para investigar las bases neuronales de las funciones cognitivas. Esta investigación se realizó principalmente en colaboración con Stanislas Dehaene, que ahora dirige la Unidad de Neuroimagen Cognitiva del INSERM-CEA. En particular, modelaron la adquisición del reconocimiento de canciones en aves y el desarrollo de habilidades numéricas. Más recientemente, Dehaene y Changeux desarrollaron un modelo neuronal para el acceso a la conciencia basado en un reclutamiento de redes de neuronas con axones de largo alcance en todo el cerebro, denominado espacio de trabajo neuronal global. El modelo podría tener aplicaciones clínicas, por ejemplo para comprender el mecanismo del coma, la acción de los anestésicos generales o la drogadicción.

Actividades profesionales y no científicas

La publicación de su libro Neuronal Man: The Biology of The Mind en 1985 hizo que Changeux se convirtiera en una celebridad ante el público en general. Desde entonces, fue autor o coautor de varios otros libros inspirados en su enseñanza en el Collège de France: en particular, Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas con el matemático Alain Connes (1998), Qué Nos hace pensar con el filósofo Paul Ricoeur (2002) y La fisiología de la verdad (2002), que se reconoce que han iniciado un diálogo instructivo entre las dos disciplinas a menudo hostiles de la neurociencia y la filosofía. . También le han preocupado las relaciones entre la experiencia estética y el cerebro en Raison & Plaisir (1994), Lo verdadero, lo bueno, lo bello: una aproximación neurobiológica (2012) y recientemente Les neurones enchantés. (2014) donde debate la cuestión de la creación artística con los compositores musicales Pierre Boulez y Philippe Manoury. Changeux recibió el Premio Lewis Thomas de Escritura sobre Ciencia, Universidad Rockefeller, Nueva York, 2005.

Changeux también ha sido curador de tres importantes exposiciones sobre arte y ciencia: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux en 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (con Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris en 1993-1994 y La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Arte y ciencia: de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy en 2005. Changeux también preside la comisión interministerial para la conservación del patrimonio artístico francés desde 1989 y es miembro del consejo científico. de la Agencia Internacional de Museos desde 2007.

Por último, a lo largo de su carrera, Changeux se ha preocupado por las consecuencias éticas para la ciudad y para la sociedad en general de los recientes avances en la Neurociencia. Changeux presidió el Comité Asesor Nacional sobre Bioética en Francia de 1992 a 1998. Organizó una conferencia científica sobre el tema, que dio lugar a un libro que editó, fondements natural de l'ethique. Actualmente es copresidente de la división de Ética y Sociedad del Programa Europeo del Cerebro Humano (desde 2013).

También forma parte de la Junta de Gobernadores Científicos del Instituto de Investigación Scripps, un instituto de investigación biomédica independiente sin fines de lucro.

Reconocimiento público

Principales premios y reconocimientos científicos

• 1978: Premio Internacional de la Fundación Gairdner
• 1982: Premio Fundación Wolf en Medicina
• 1982: Richard Lounsbery Award of the US Academy of Sciences and the French Academy of Sciences
• 1991: medalla Carl-Gustav-Bernhard de la Academia Sueca de Ciencias
• 1992: CNRS Medalla de oro.
• 1993: Premio Louis-Jeantet de Medicina
• 1994: Premio Goodman y Gilman en farmacología del receptor de drogas
• 1995: Medalla Max Delbrück
• 1998: Premio Emanuel Merck en Química, Darmstadt
• 2001: Premio Balzan de Neurociencias Cognitivas
• 2002: Premio Karl Spencer Lashley de la Sociedad Filosófica Americana en neurociencia
• 2005: Premio Lewis Thomas para la escritura sobre ciencia
• 2005: Golden Eurydice Award
• 2007: NAS Premio en las Neurociencias de la Academia Nacional de Ciencias
• 2012: Premio de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS) a científicos eminentes
• 2016: Premio internacional de investigación de la Fundación Olav Thon (Oslo)
• 2018: Premio Mundial de Ciencia de Albert Einstein otorgado por el Consejo Cultural Mundial
• 2018: Premio Goldman-Rakic para el logro destacado en la neurociencia cognitiva

Membresías académicas y títulos honoríficos

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Farmacología), 1974; Academia de Medicina de Turín, 1976; Academia Nacional de Ciencias, Washington (EE.UU.) (asociado extranjero), 1983; Real Academia de Ciencias, Estocolmo, (Suecia) (miembro extranjero), 1985; Academia de Ciencias, París, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruselas) (miembro honorario extranjero), 1988; Academia Europaea (miembro fundador), 1988; Academia Estadounidense de Artes y Ciencias, Boston, (EE. UU.) (miembro extranjero), 1994; Academia Rumana de Ciencias Médicas, Bucarest (miembro extranjero), 1996; Instituto de Medicina de las Academias Nacionales, Washington, (EE.UU.) (asociado extranjero), 2000; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venecia (Italia), 2001; Academia de Ciencias de Hungría, Budapest (miembro extranjero asociado), 2004; Academia Europea de Ciencias, Bruselas (miembro), 2004; Academia Internacional de Humanismo; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (miembro extranjero), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Roma, (Italia) (miembro extranjero), 2010.

Doctor honoris causa: Universidades de Torino, Italia, 1989; Dundee, Escocia, 1992; Ginebra, Suiza, 1994; Estocolmo, Suecia, 1994; Lieja, Bélgica, 1996; Ecole Polytechnique Fédérale de Lausana, Suiza, 1996; Universidad del Sur de California, Los Ángeles, Estados Unidos, 1997; Bath, Reino Unido, 1997; Universidad de Montreal, Canadá, 2000; La Universidad Hebrea de Jerusalén, Israel, 2004; Universidad Estatal de Ohio, Columbus, Estados Unidos, 2007; universidad de buenos Aires, Argentina, 2010.

Miembro honorario del Programa de Investigación en Neurociencias del MIT y la Universidad Rockefeller (EE.UU.), desde 1984; Miembro honorario de la Sociedad Bioquímica Japonesa, Sendai, Japón, 1985; Miembro honorario de la Asociación Estadounidense de Neurología, 1988; Miembro honorario del University College London, 1990; Membre d'honneur à titre étranger de la Société Belge de Neuroologie, Bruselas, 1991; Miembro de Biología Molecular Europea Organización.

Honores no científicos

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Publicaciones científicas de importancia histórica

• Monod, J.; Wyman, J.; Changeux, J. P. (1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostericas: un modelo plausible". Journal of Molecular Biology. 12: 88–118. doi:10.1016/S0022-2836(65)80285-6. PMID 14343300. (en la que Jacques Monod, Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux presentaron el modelo concertado de las transiciones alostericas, que explicó la cooperación expuesta por muchas proteínas alostericas, como la hemoglobina)

• Changeux J.-P., Kasai M., Huchet M., Meunier J.-C. (1970). Extraction à partir du tissu électrique de gymnote d'une protéine présentant plusieurs propriétés caractéristiques du récepteur fisilogique de l'acétylcholine. C. R. Acad. Sci. 270D: 2864–2867. (la primera purificación de un receptor neurotransmisor. Como el artículo está en francés, la mayoría de la gente cita la descripción de la toxina que permitió identificar al receptor: Changeux, J.; Kasai, M.; Lee, C. (1970). "Uso de una toxina de veneno de serpiente para caracterizar la proteína del receptor cholinergico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 67 (3): 1241–1247. Bibcode:1970PNAS...67.1241C. doi:10.1073/pnas.67.3.1241. PMC 283343. PMID 5274453.

• Changeux, J.; Courrège, P.; Danchin, A. (1973). "Teoría de la epigenesis de las redes neuronales mediante la estabilización selectiva de sinapsis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 70 (10): 2974–2978. Bibcode:1973PNAS...70.2974C. doi:10.1073/pnas.70.10.2974. PMC 427150. PMID 4517949. (En el que los autores desarrollan un modelo formal de selección sinapsis, precursor del "darwinismo neuronal". Este es el trabajo original, aunque la mayoría de las personas citan la revisión posterior [mejor adaptado a un público no especializado y presentando el contexto biológico]: Changeux JP, Danchin A (1976) Nature, 264 (1976) 705–712.)

Libros de Jean-Pierre Changeux

• Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien: Une nouvelle approche neuronale
• Changeux, Jean-Pierre; Stuart Edelstein. (2004) Acetylcholine nicotínico Receptores: De la biología molecular a la cognición
• Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de verite (2004 La fisiología de la verdad)
• Changeux, Jean-Pierre; Paul Ricœur. (1998) Ce qui nous fait penser (2002) Lo que nos hace pensar. Un neurocientífico y un Argue filosófico sobre ética, naturaleza humana y cerebro)
• Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir
• Changeux, Jean-Pierre; Alain Connes. (1989) Matière à pensée (1995) Conversaciones sobre la mente, la materia y las matemáticas)
• Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme neuronal (1985) Hombre neuronal: La biología de la mente)