Janus quinasa

Janus kinase (JAK) es una familia de tirosina quinasas intracelulares no receptoras que transducen señales mediadas por citoquinas a través de la vía JAK-STAT. Inicialmente se denominaron "simplemente otra quinasa" 1 y 2 (ya que fueron solo dos de muchos descubrimientos en una pantalla de quinasas basada en PCR), pero finalmente se publicaron como "Janus kinase". El nombre se toma del dios romano de dos caras de los comienzos, los finales y la dualidad, Jano, porque las JAK poseen dos dominios de transferencia de fosfato casi idénticos. Un dominio exhibe la actividad quinasa, mientras que el otro regula negativamente la actividad quinasa del primero.

Familia

Resúmenes de las vías de transducción de señales involucradas en la apoptosis

Los cuatro miembros de la familia JAK son:

• Janus kinase 1 (JAK1)
• Janus kinase 2 (JAK2)
• Janus kinase 3 (JAK3)
• Tyrosine kinase 2 (TYK2)

Los ratones transgénicos que no expresan JAK1 tienen respuestas defectuosas a algunas citocinas, como el interferón gamma. JAK1 y JAK2 participan en la señalización del interferón tipo II (interferón-gamma), mientras que JAK1 y TYK2 participan en la señalización del interferón tipo I. Los ratones que no expresan TYK2 tienen una función defectuosa de las células asesinas naturales.

Funciones

El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: (1) un receptor (verde), que penetra la membrana celular; (2) Janus kinase (JAK) (amarillo), que está ligado al receptor, y; (3) Transductor de Señal y Activador de Transcripción (STAT) (azul), que lleva la señal al núcleo y ADN. Los puntos rojos son fosfatos. Después de que la citocina se une al receptor, JAK añade un fosfato a (fosforilatos) el receptor. Esto atrae las proteínas STAT, que también son fosforiladas y se unen entre sí, formando un par (dimer). El dimer se mueve en el núcleo, se une al ADN, y causa la transcripción de los genes. Las enzimas que agregan grupos de fosfato se denominan quinasas de proteína.

Dado que los miembros de las familias de receptores de citocinas tipo I y tipo II no poseen actividad cinasa catalítica, dependen de la familia JAK de tirosina cinasas para fosforilar y activar las proteínas aguas abajo involucradas en sus vías de transducción de señales. Los receptores existen como polipéptidos emparejados, exhibiendo así dos dominios transductores de señales intracelulares.

Las JAK se asocian con una región rica en prolina en cada dominio intracelular adyacente a la membrana celular y se denomina región box1/box2. Después de que el receptor se asocia con su respectiva citoquina/ligando, pasa por un cambio conformacional, acercando las dos JAK lo suficiente como para fosforilarse entre sí. La autofosforilación de JAK induce un cambio conformacional dentro de sí mismo, lo que le permite transducir la señal intracelular al fosforilar y activar aún más los factores de transcripción llamados STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, o Signal Transduction And Transcription). Los STAT activados se disocian del receptor y forman dímeros antes de trasladarse al núcleo celular, donde regulan la transcripción de genes seleccionados.

Algunos ejemplos de moléculas que utilizan la vía de señalización JAK/STAT son el factor estimulante de colonias, la prolactina, la hormona del crecimiento y muchas citocinas. También se ha informado que las Janus Kinasas desempeñan un papel en el mantenimiento de la inactivación del cromosoma X.

Importancia clínica

Los inhibidores de JAK se utilizan para el tratamiento de la dermatitis atópica y la artritis reumatoide. También están en estudio en psoriasis, policitemia vera, alopecia, trombocitemia esencial, colitis ulcerosa, metaplasia mieloide con mielofibrosis y vitíligo. Algunos ejemplos son tofacitinib, baricitinib, upadacitinib y filgotinib (GLPG0634).

En 2014, los investigadores descubrieron que los inhibidores orales de JAK, cuando se administraban por vía oral, podían restaurar el crecimiento del cabello en algunos sujetos y que, aplicados sobre la piel, promovían de forma efectiva el crecimiento del cabello.

Estructura

Estructura de dominio de Janus kinases, JH = dominio de homología JAK

Los JAK tienen un tamaño de entre 120 y 140 kDa y tienen siete regiones definidas de homología denominadas dominios de homología de Janus 1 a 7 (JH1-7). JH1 es el dominio quinasa importante para la actividad enzimática de JAK y contiene características típicas de una tirosina quinasa, como tirosinas conservadas necesarias para la activación de JAK (por ejemplo, Y1038/Y1039 en JAK1, Y1007/Y1008 en JAK2, Y980/Y981 en JAK3, y Y1054/Y1055 en Tyk2). La fosforilación de estas tirosinas duales conduce a cambios conformacionales en la proteína JAK para facilitar la unión del sustrato. JH2 es un 'dominio pseudoquinasa', un dominio estructuralmente similar a una tirosina quinasa y esencial para una actividad quinasa normal, pero que carece de actividad enzimática. Este dominio puede estar involucrado en la regulación de la actividad de JH1, y probablemente fue una duplicación del dominio JH1 que ha sufrido una mutación posterior a la duplicación. Los dominios JH3-JH4 de JAK comparten homología con los dominios Src-homology-2 (SH2). El extremo amino terminal (NH₂) (JH4-JH7) de Jaks se denomina dominio FERM (abreviatura de banda 4.1, ezrin, radixin y moesin); este dominio también se encuentra en la familia de quinasas de adhesión focal (FAK) y está involucrado en la asociación de JAK con receptores de citoquinas y/u otras quinasas.