Itraconazol

Itraconazol, a veces abreviado ITZ, es un medicamento antimicótico que se utiliza para tratar varias infecciones por hongos. Esto incluye aspergilosis, blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis y paracoccidioidomicosis. Puede administrarse por vía oral o intravenosa.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal, sarpullido y dolor de cabeza. Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos, insuficiencia cardíaca, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. No está claro si su uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. Pertenece a la familia de medicamentos triazol. Detiene el crecimiento de hongos afectando la membrana celular o afectando su metabolismo.

El itraconazol fue patentado en 1978 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Trabajos de investigación recientes sugieren que el itraconazol (ITZ) también podría usarse en el tratamiento del cáncer al inhibir la vía hedgehog de manera similar al sonidegib.

Usos médicos

El itraconazol tiene un espectro de actividad más amplio que el fluconazol (pero no tan amplio como el voriconazol o el posaconazol). En particular, es activo contra Aspergillus, mientras que el fluconazol no lo es. También está autorizado para su uso en blastomicosis, esporotricosis, histoplasmosis y onicomicosis. El itraconazol se une a proteínas en más del 99% y prácticamente no penetra en el líquido cefalorraquídeo. Por tanto, no debe utilizarse para tratar la meningitis u otras infecciones del sistema nervioso central. Según la Guía Abx de Johns Hopkins, tiene una "penetración insignificante en el LCR; sin embargo, el tratamiento ha sido exitoso para la meningitis criptocócica y coccidioidal".

También se prescribe para infecciones sistémicas, como aspergilosis, candidiasis y criptococosis, donde otros medicamentos antimicóticos son inapropiados o ineficaces.

En la última década, el itraconazol se ha explorado como un agente anticancerígeno para pacientes con carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata. Por ejemplo, en un estudio de fase II en el que participaron hombres con cáncer de próstata avanzado, dosis altas de itraconazol (600 mg/día) se asociaron con respuestas significativas de PSA y un retraso en la progresión del tumor. El itraconazol también mostró actividad en un ensayo de fase II en hombres con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se combinó con el agente de quimioterapia pemetrexed. Una revisión reciente también destaca su uso tópico y oral junto con otros agentes quimioterapéuticos para los carcinomas de células basales avanzados y metastásicos que no pueden tratarse quirúrgicamente.

Formularios disponibles

El itraconazol se produce en forma de cápsulas azules de 22 mm (0,87 pulgadas) con diminutos gránulos azules de 1,5 mm (0,059 pulgadas) en su interior. Cada cápsula contiene 100 mg y normalmente se toma dos veces al día en intervalos de doce horas. La marca Sporanox de itraconazol ha sido desarrollada y comercializada por Janssen Pharmaceutica, una filial de Johnson & Johnson. La estructura de tres capas de estas cápsulas azules es compleja porque el itraconazol es insoluble y sensible al pH. El complicado procedimiento no sólo requiere una máquina especializada para crearlo, sino que además el método utilizado tiene problemas de fabricación. Además, la pastilla es bastante grande, lo que dificulta que muchos pacientes la traguen. Partes del proceso de creación de Sporanox fueron descubiertas mediante la patente coreana abierta al público No. 10-2001-2590. Los diminutos gránulos azules contenidos en la cápsula se fabrican en Beerse, Bélgica.

La solución oral se absorbe mejor. La ciclodextrina contenida en la solución oral puede causar diarrea osmótica y, si esto es un problema, entonces se puede administrar la mitad de la dosis como solución oral y la otra mitad como cápsula para reducir la cantidad de ciclodextrina administrada. "Sporanox" Las cápsulas de itraconazol siempre deben tomarse con alimentos, ya que esto mejora la absorción, sin embargo los fabricantes de "Lozanoc" afirman que se puede tomar "independientemente de las comidas". La solución oral de itraconazol debe tomarse una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas (y de la misma manera si se utiliza una combinación de cápsulas y solución oral). El itraconazol se puede tomar con jugo de naranja o cola, ya que el ácido también mejora la absorción. La absorción de itraconazol se ve afectada cuando se toma con un antiácido, un bloqueador H2 o un inhibidor de la bomba de protones.

Efectos secundarios

El itraconazol es un fármaco relativamente bien tolerado (aunque no tan bien como el fluconazol o el voriconazol) y la variedad de efectos adversos que produce es similar a la de otros antifúngicos azoles:

• elevados niveles de aminotransferasa alanina se encuentran en 4% de las personas que toman itraconazol
• "pequeño pero verdadero riesgo" de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva
• insuficiencia hepática, a veces fatal

La ciclodextrina utilizada para preparar la preparación del jarabe puede causar diarrea. Los efectos secundarios que pueden indicar un problema mayor incluyen:

Interacciones

Los siguientes medicamentos no deben tomarse con itraconazol:

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción del itraconazol es el mismo que el de otros antifúngicos azólicos: inhibe la síntesis de ergosterol mediada por hongos, mediante la inhibición de la lanosterol 14α-desmetilasa. Debido a su capacidad para inhibir el citocromo P450 3A4 CC-3, se debe tener precaución al considerar interacciones con otros medicamentos.

El itraconazol es farmacológicamente distinto de otros agentes antifúngicos azólicos porque es el único inhibidor de esta clase que ha demostrado inhibir tanto la vía de señalización de hedgehog como la angiogénesis. Estas distintas actividades no están relacionadas con la inhibición de la alfa-desmetilasa del citocromo P450 lanosterol 14 y los objetivos moleculares exactos responsables siguen sin identificarse. Funcionalmente, se ha demostrado que la actividad antiangiogénica del itraconazol está relacionada con la inhibición de la glicosilación, la fosforilación de VEGFR2, el tráfico y las vías de biosíntesis del colesterol. La evidencia sugiere que los determinantes estructurales para la inhibición de la señalización de hedgehog por parte del itraconazol son claramente diferentes de los asociados con la actividad antiangiogénica.

Farmacocinética

El itraconazol, al igual que la ciclosporina, la quinidina y la claritromicina, puede inhibir la glicoproteína P, provocando interacciones farmacológicas al reducir la eliminación y aumentar la absorción de fármacos catiónicos orgánicos. Con las preparaciones convencionales de itraconazol, los niveles séricos pueden variar mucho entre pacientes, lo que a menudo resulta en concentraciones séricas inferiores al índice terapéutico. Por lo tanto, se ha recomendado convencionalmente que los pacientes tomen itraconazol después de una comida rica en grasas y no antes de comer.

Un producto (Lozanoc) autorizado mediante el procedimiento descentralizado de la Unión Europea tiene una mayor biodisponibilidad, una menor sensibilidad a la co-ingesta de alimentos y, por lo tanto, una menor variabilidad de los niveles séricos.

Química

La molécula de itraconazol tiene tres carbonos quirales. Los dos centros quirales en el anillo de dioxolano están fijos entre sí, y los sustituyentes del anillo de triazolometileno y ariloximetileno dioxolano siempre están en cis entre sí. La formulación clínica es una mezcla 1:1:1:1 de cuatro estereoisómeros (dos pares enantioméricos).

Historia

El itraconazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992.

Fue designado medicamento huérfano tanto por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).