Isotretinoína

Isotretinoína, también conocida como 13-cis-ácido retinoico y vendida bajo la marca Accutane entre otros, es un medicamento que se usa principalmente para tratar el acné severo. También se usa para prevenir ciertos tipos de cáncer de piel (carcinoma de células escamosas) y en el tratamiento de otros tipos de cáncer. Se usa para tratar la ictiosis tipo arlequín, una enfermedad de la piel generalmente letal, y la ictiosis lamelar. Es un retinoide, lo que significa que está relacionado con la vitamina A, y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el cuerpo. Su isómero, la tretinoína, también es un fármaco para el acné.

Los efectos adversos más comunes son labios secos (queilitis), piel seca y frágil y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares. Los efectos secundarios poco comunes y raros incluyen dolores y molestias musculares (mialgias) y dolores de cabeza. Se sabe que la isotretinoína causa defectos de nacimiento debido a la exposición en el útero debido al gran parecido de la molécula con el ácido retinoico, un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. También se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión pero también, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y cierre epifisario prematuro, que se ha informado que son persistentes.

La isotretinoína se patentó en 1969 y se aprobó para uso médico en 1982. En 2020, fue el 264º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas.

Usos médicos

La isotretinoína se usa principalmente para el acné quístico severo y el acné que no ha respondido a otros tratamientos. Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que se muestran resistentes a otros tratamientos, o que producen cicatrices físicas o psicológicas. La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años.

También es algo efectivo para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea severa. También se puede usar para ayudar a tratar la ictiosis arlequín, la ictiosis lamelar y se usa en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar las queratosis. La isotretinoína se ha utilizado para tratar la condición extremadamente rara de fibrodisplasia osificante progresiva. También se usa para el tratamiento del neuroblastoma, una forma de cáncer de los nervios.

Además, la terapia con isotretinoína ha demostrado ser eficaz contra las verrugas genitales en uso experimental, pero rara vez se utiliza para esta indicación, ya que existen tratamientos más eficaces. La isotretinoína puede representar una forma de terapia sistémica alternativa eficaz y segura para los condilomas acuminados (RCA) recalcitrantes del cuello uterino. En la mayoría de los países, esta terapia actualmente no está aprobada y solo se usa si otras terapias fallaron.

Restricciones de prescripción

La isotretinoína es un teratógeno; existe un riesgo de 20 a 35 % de defectos congénitos en los bebés expuestos al fármaco en el útero, y se ha informado que alrededor de 30 a 60 % de los niños expuestos a la isotretinoína antes de nacer muestran deterioro neurocognitivo. Debido a este riesgo, existen controles estrictos que recetan isotretinoína a mujeres que tienen el potencial de quedar (o estar) embarazadas mientras toman isotretinoína y muchas recomiendan encarecidamente interrumpir sus embarazos debido al riesgo del 20-60%.

En los Estados Unidos, desde marzo de 2006, la dispensación de isotretinoína se realiza a través de un sitio web llamado iPLEDGE. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) requiere que las compañías que comercializan el medicamento implementen este sitio web como una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos. Estas empresas formaron un grupo llamado Grupo de fabricación de productos de isotretinoína y contrataron a Covance para administrar el sitio web. Los prescriptores, farmacéuticos y todas las personas a las que se les receta el medicamento deben registrarse en el sitio e ingresar información en él. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos efectivos simultáneamente durante la terapia con isotretinoína y durante un mes inmediatamente anterior y un mes inmediatamente posterior a la terapia. Además, deben tener dos pruebas de embarazo negativas con 30 días de diferencia y tener pruebas de embarazo negativas antes de escribir cada receta.

En la mayoría de los países, la isotretinoína solo puede ser recetada por dermatólogos o médicos especialistas; algunos países también permiten la prescripción limitada por médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido y Australia, la isotretinoína solo puede ser recetada por un dermatólogo consultor o bajo su supervisión. Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un período corto, las restricciones sobre su disponibilidad más inmediata han resultado polémicas. En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser recetada por cualquier médico, pero solo se subvenciona cuando la prescribe un médico general, un dermatólogo o una enfermera especializada.

Efectos adversos

Las dosis cada vez más altas darán como resultado una mayor toxicidad, similar a la toxicidad de la vitamina A. Los efectos adversos incluyen:

Posibles efectos permanentes

La isotretinoína puede detener el crecimiento de los huesos largos en personas jóvenes que aún están creciendo. El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas con acné que reciben las dosis recomendadas de Accutane.

En general, sin embargo, el cierre epifisario prematuro parece estar relacionado principalmente con:

• dosis altas de isotretinoína más allá de la dosis recomendada de 1 mg/kg/día
• long-duration beyond the usual course of what is required for an acne patient for treatment (usually 5–7 months)
• inicio temprano del tratamiento (edad joven de 12 a 14 años o menor)

Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de las glándulas de Meibomio, lo que provoca queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). Es probable que los problemas con las glándulas salivales y de Meibomio se deban a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas. Se ha informado que la visión nocturna disminuida persiste en algunas personas después de interrumpir el tratamiento con isotretinoína.

Sexuales

La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales, a saber, disfunción eréctil y reducción de la libido. En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una actualización de seguridad de medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que establece que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". La revisión también indicó que "la información del producto debe actualizarse para incluir la 'disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y la disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis, como la oligospermia. 27 casos de disfunción sexual informan una retirada negativa o una retirada positiva.

Piel

Los efectos secundarios más comunes son mucocutáneos: sequedad de labios, piel y nariz. Otros efectos secundarios mucocutáneos comunes son inflamación y agrietamiento de los labios (queilitis), enrojecimiento de la piel (eritema), erupciones cutáneas, descamación, eccema (dermatitis), picor (prurito) y hemorragia nasal (epistaxis). La ausencia de sequedad de los labios se considera un indicio de incumplimiento del tratamiento (no tomar el medicamento como se recomienda), ya que ocurre en casi todas las personas que lo toman.

Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y humectante durante el tratamiento para reducir estos problemas. Es posible que sea necesario reducir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. La piel se vuelve más frágil, especialmente por las fuerzas de fricción, y es posible que no sane tan rápido como de costumbre. La cicatrización de heridas se retrasa. Por esta razón, no se recomiendan las cirugías electivas, la depilación con cera, los tatuajes, la eliminación de tatuajes, las perforaciones, la dermoabrasión, la exfoliación, etc. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se difiere hasta 12 meses después de completar un ciclo de isotretinoína.

Teratogenicidad

La isotretinoína es un teratógeno que es muy probable que cause defectos de nacimiento si las mujeres lo toman durante el embarazo o incluso poco tiempo antes de la concepción. Algunos de los defectos congénitos más comunes que puede causar este medicamento son problemas auditivos y visuales, lóbulos de las orejas faltantes o malformados, dismorfismo facial y anomalías en la función cerebral. La isotretinoína está clasificada en la Categoría X de Embarazo de la FDA y en la Categoría X de ADEC, y su uso está contraindicado durante el embarazo. En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada durante el embarazo y no debe ser tomada por mujeres en edad fértil a menos que se cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo.

El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes del comienzo de la isotretinoína, y las mujeres deben usar dos formas simultáneas de anticoncepción eficaz al menos un mes antes del comienzo, durante y al menos un mes después de la terapia con isotretinoína.

En los EE. UU., alrededor de 2000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o aborto espontáneo. Nacieron alrededor de 160 bebés con defectos de nacimiento. Después de que la FDA pusiera en marcha el programa iPLEDGE más estricto para las empresas que comercializan el medicamento en los EE. UU., en 2011 se produjeron 155 embarazos (0,12 %) entre 129 544 mujeres en edad fértil que tomaban isotrentinoína.

Las personas que toman isotretinoína no pueden donar sangre durante y durante al menos un mes después de la interrupción de la terapia debido a su teratogenicidad.

Efectos psicológicos

Los efectos secundarios psicológicos raros pueden incluir depresión, empeoramiento de la depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis, ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio. En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la mayoría (1207 o 22 %) se refería a efectos psiquiátricos. Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio y 43 de intentos de suicidio.

La asociación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido controvertida. A partir de 1983, surgieron informes de casos aislados que sugerían cambios de humor, particularmente depresión, que ocurrían durante o poco después del uso de isotretinoína. Desde entonces, se han realizado varios estudios sobre el efecto del fármaco sobre la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos.

Depresión y tendencias suicidas

La isotretinoína es el único fármaco no psiquiátrico en la lista de los 10 principales fármacos asociados con la depresión de la FDA y también se encuentra entre los 10 principales para los intentos de suicidio. Una advertencia de recuadro negro sobre suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en los envases de isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como depresión, ansiedad y cambios de humor) tras el uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína, aunque las limitaciones de los datos disponibles no permitieron establecer claramente si este riesgo se debía al uso de retinoides.

En 2012, una revisión sistemática que cubrió todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como los artículos relacionados con el efecto de clase, la respuesta a la dosis y la plausibilidad biológica encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación de isotretinoína administración y depresión y con suicidio en un subgrupo de individuos vulnerables. Después de esta revisión sistemática, en una revisión de 2014, un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboraron en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. Sin embargo, sigue siendo controvertido si el uso de isotretinoína está causalmente asociado con la enfermedad mental.

La evidencia de que la depresión está causalmente asociada con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de provocación/retirada/nueva provocación positiva con isotretinoína, que involucran la administración de isotretinoína, la retirada del fármaco y luego su readministración. La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. También existe una relación temporal entre el desarrollo de la depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, y la mayoría de los casos se desarrollan después de 1 a 2 meses de tratamiento. Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión, ya que el 25 % de las personas muestran depresión con una dosis de 3 mg/kg/día en comparación con el 3-4 % con dosis normales. Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína.

Psicosis

La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. La hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación o sensibilidad dopaminérgica en el sistema límbico causa síntomas psicóticos.

Se ha sugerido que la desregulación de los receptores de retinoides por retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor de dopamina D2, además de los receptores de serotonina y glutamato, está regulada por el ácido retinoico; la esquizofrenia y la cascada de retinoides se han relacionado con los mismos loci de genes; y la disfunción retinoide causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico.

Musculoesquelético

La isotretinoína tiene varios efectos musculoesqueléticos. La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor en las articulaciones) son efectos secundarios raros. Los retinoides, como el etretinato en dosis altas, son bien conocidos por causar cambios óseos, el tipo más común de los cuales son los cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. Otros problemas incluyen el cierre epifisario prematuro y la calcificación de tendones y ligamentos. Los huesos de la columna vertebral y los pies son los más comúnmente afectados. Los factores de riesgo de los efectos en el esqueleto incluyen la edad avanzada, una mayor dosis y un curso de tratamiento más prolongado. La mayoría de los cambios óseos no causan síntomas y es posible que solo se noten mediante imágenes de rayos X.

Aparato digestivo

La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales no específicos, como náuseas, diarrea y dolor abdominal. El fármaco está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, pero no con la enfermedad de Crohn. También hay informes de personas que desarrollan síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII existente.

Ojos

Se sabe que la isotretinoína y otros retinoides afectan los ojos. Los ojos secos son muy comunes durante el tratamiento y son causados por el efecto apoptótico de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio. Algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto como resultado. En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan una disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD). Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado (blefaritis), ojos rojos causados por conjuntivitis e irritación del ojo. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo, desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea (queratitis), hinchazón del disco óptico (papiledema, asociado con HII), fotofobia y otras alteraciones visuales.

Farmacología

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína, pero varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular programática) en varias células del cuerpo. La muerte celular puede instigarse en las glándulas de Meibomio, las células hipotalámicas, las células del hipocampo y, lo que es importante para el tratamiento del acné, en las células de las glándulas sebáceas. La isotretinoína tiene poca afinidad por los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoide X (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR.

Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que se ha demostrado que reduce la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, al tiempo que muestra un efecto antimicrobiano en Cutibacterium acnes . El medicamento disminuye el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. La isotretinoína es el único fármaco disponible para el acné que afecta a los cuatro procesos patogénicos principales del acné, lo que lo distingue de los tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en los casos graves de nódulos quísticos. El efecto de la isotretinoína sobre la producción de sebo puede ser temporal o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada".

Se ha especulado que la isotretinoína regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT, lo que inhibe la "inmortalización celular y la tumorigénesis". En un estudio de 2007, se demostró que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa MMP-9 (gelatinasa) en el sebo sin ninguna influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (los inhibidores tisulares de las metaloproteasas). Ya se sabe que las metaloproteasas juegan un papel importante en la patogenia del acné.

Actividades del SNC

Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica la disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (OFC) del lóbulo frontal. También se ha encontrado que la disminución del metabolismo de OFC se correlacionó con dolores de cabeza. Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre dolor de cabeza y depresión. Se sugiere que las personas sensibles a los efectos del SNC inducidos por la isotretinoína también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión.

Estudios en ratones y ratas han encontrado que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos en el sistema nervioso central. La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. También se cree que la isotretinoína afecta el sistema serotoninérgico: aumenta la expresión de los receptores 5-HT1A en la neurona presináptica, que inhiben la secreción de serotonina. La isotretinoína también aumenta directa e indirectamente la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que lleva a una mayor recaptación y, en consecuencia, a una menor disponibilidad sináptica de la serotonina.

La inhibición de la neurogénesis del hipocampo también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo, el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, una parte clave de la respuesta al estrés del cuerpo. Otras regiones del cerebro reguladas por el ácido retinoico y potencialmente interrumpidas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado.

Farmacocinética y farmacodinámica

La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida rica en grasas, porque tiene un alto nivel de lipofilicidad. La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida rica en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad por sobredosis acumulativa. Accutane también interactúa negativamente con la tetraciclina, otra clase de medicamento para el acné, y con preparaciones de progesterona en microdosis ('mini-píldoras'), noretisterona/etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7').), hierba de San Juan, fenitoína y corticosteroides sistémicos.

La isotretinoína se une principalmente (99,9 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Tres metabolitos de la isotretinoína son detectables en el plasma humano después de la administración oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoide (tretinoína) y ácido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoína). La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4-oxo-isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4-oxo-tretinoína. Después de una dosis de 80 mg de suspensión líquida de ¹⁴C-isotretinoína administrada por vía oral, la actividad de ¹⁴C en la sangre disminuye con una vida media de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan luego en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. Después de una dosis oral única de 80 mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la semivida de eliminación media ± DE (t_1/2) de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína fueron 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. Después de dosis únicas y múltiples, los índices de acumulación observados de isotretinoína oscilaron entre 0,90 y 5,43 en personas con acné quístico.

Historia

El compuesto ácido retinoico 13-cis fue estudiado por primera vez en la década de 1960 en los Laboratorios Roche en Suiza por Werner Bollag como tratamiento para el cáncer de piel. Los experimentos completados en 1971 mostraron que el compuesto era probablemente ineficaz para el cáncer pero, sorprendentemente, podría ser útil para tratar el acné. Sin embargo, también demostraron que era probable que el compuesto causara defectos de nacimiento, por lo que, a la luz de los acontecimientos relacionados con la talidomida, Roche abandonó el producto. En 1979, se publicó un artículo que informaba la eficacia del fármaco como tratamiento del acné quístico y conglobado en catorce pacientes, trece de los cuales experimentaron una desaparición completa de su enfermedad. En los ensayos clínicos, los sujetos fueron examinados cuidadosamente para evitar incluir mujeres que estaban o podrían quedar embarazadas. La nueva solicitud de fármaco de Roche para la isotretinoína para el tratamiento del acné incluía datos que mostraban que el fármaco provocaba anomalías congénitas en conejos. La FDA aprobó la aplicación en 1982.

Los científicos involucrados en los ensayos clínicos publicaron artículos advirtiendo sobre defectos congénitos al mismo tiempo que se lanzaba el medicamento en los EE. UU., pero no obstante, la isotretinoína fue adoptada rápida y ampliamente, tanto entre los dermatólogos como entre los médicos generales. Los casos de defectos congénitos aparecieron en el primer año, lo que llevó a la FDA a comenzar a publicar informes de casos y a que Roche enviara cartas de advertencia a los médicos y colocara calcomanías de advertencia en los frascos de medicamentos e incluyera advertencias más fuertes en la etiqueta. Se empezaron a presentar demandas contra Roche. En 1983, el comité asesor de la FDA se reunió y recomendó medidas más estrictas, que la FDA tomó y que en ese momento no tenían precedentes: advertir a los bancos de sangre que no aceptaran sangre de personas que tomaban el medicamento y agregar una advertencia a la etiqueta que aconsejaba a las mujeres que comenzaran tomando anticonceptivos un mes antes de comenzar el medicamento. Sin embargo, el uso de la droga siguió creciendo, al igual que la cantidad de bebés que nacieron con defectos de nacimiento. En 1985, la etiqueta se actualizó para incluir un recuadro de advertencia. A principios de 1988, la FDA convocó a otro comité asesor y los empleados de la FDA prepararon un memorando interno en el que estimaban que alrededor de 1000 bebés habían nacido con defectos congénitos debido a la isotretinoína, que se habían producido hasta alrededor de 1000 abortos espontáneos y que entre 5000 y 7000 mujeres había tenido abortos debido a la isotretinoína. El memorando se filtró a The New York Times unos días antes de la reunión, lo que provocó una tormenta de atención de los medios. En la reunión del comité, los dermatólogos y Roche defendieron mantener el medicamento en el mercado pero aumentar los esfuerzos de educación; Los pediatras y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) argumentaron para retirar el medicamento del mercado. El comité recomendó restringir a los médicos que podrían recetar el medicamento y solicitar una segunda opinión antes de poder recetarlo. La FDA, creyendo que no tenía autoridad por ley para restringir quién tenía derecho a recetar el medicamento, mantuvo el medicamento en el mercado pero tomó otras medidas sin precedentes: exigió a Roche que hiciera advertencias aún más visibles y gráficas, proporcionara a los médicos formularios de consentimiento informado que se utilizarán al recetar el medicamento, y realizar estudios de seguimiento para comprobar si las medidas estaban reduciendo la exposición de las mujeres embarazadas al medicamento. Roche implementó esas medidas y ofreció pagar el asesoramiento sobre anticoncepción y las pruebas de embarazo para las mujeres a las que se les recetó el medicamento; el programa se llamó "Programa de Prevención de Embarazo".

Un informe de los CDC publicado en 2000 mostró problemas con el Programa de Prevención de Embarazo y mostró que el aumento en las recetas se debió al uso no indicado en la etiqueta, lo que llevó a Roche a renovar su programa, rebautizándolo como "Programa de Prevención de Embarazo Específico& #34; y agregar cambios en la etiqueta como requisitos para dos pruebas de embarazo, dos tipos de anticonceptivos y para que los médicos proporcionen recetas directamente a los farmacéuticos; proporcionar materiales educativos adicionales y proporcionar pruebas de embarazo gratuitas. La FDA tuvo otra reunión consultiva a fines de 2000 que nuevamente debatió cómo evitar que las mujeres embarazadas estén expuestas al medicamento; los dermatólogos testificaron sobre la notable eficacia del fármaco, el impacto psicológico del acné y exigieron autonomía para prescribir el fármaco; otros argumentaron que se retirara el fármaco o se tomaran medidas mucho más estrictas. En 2001, la FDA anunció un nuevo esquema regulatorio llamado SMART (Sistema para administrar la teratogenicidad relacionada con Accutane) que requería que Roche proporcionara materiales de capacitación definidos a los médicos, y que los médicos firmaran y devolvieran una carta a Roche reconociendo que habían revisado los materiales de capacitación., para que Roche luego envíe pegatinas a los médicos, que los médicos tendrían que colocar en las recetas que dan a las personas después de haber confirmado una prueba de embarazo negativa; las recetas solo podían hacerse por 30 días y no podían renovarse, por lo que se requería una nueva prueba de embarazo para cada receta.

En febrero de 2002, expiraron las patentes de Roche para la isotretinoína y ahora hay muchas otras compañías que venden versiones genéricas más baratas del medicamento. El 29 de junio de 2009, Roche Pharmaceuticals, el creador y distribuidor original de la isotretinoína, interrumpió oficialmente tanto la fabricación como la distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la empresa describió como razones comerciales relacionadas con la baja cuota de mercado (menos del 5%), sumado al alto costo de defender las demandas por lesiones personales presentadas por algunas personas que tomaron la droga. Roche USA continúa defendiendo Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de personas desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará fabricando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos.

Entre otros, el actor James Marshall demandó a Roche por una supuesta enfermedad relacionada con Accutane que resultó en la extirpación de su colon. El jurado, sin embargo, decidió que James Marshall tenía una enfermedad intestinal preexistente.

En los Estados Unidos se han llevado a cabo varios juicios sobre afirmaciones de enfermedades inflamatorias del intestino, y muchos de ellos dieron como resultado sentencias multimillonarias contra los fabricantes de isotretinoína.

Sociedad y cultura

Marcas

A partir de 2017, la isotretinoína se comercializó con muchas marcas en todo el mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotro en, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME y Zoretanin.

A partir de 2017, se comercializó como un fármaco combinado tópico con eritromicina bajo las marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin y Munderm.

Investigación

Si bien se ha planteado el crecimiento óseo excesivo como un posible efecto secundario, una revisión de 2006 encontró poca evidencia de esto.