IRAK1

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar
La quinasa 1 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK-1) es una enzima humana codificada por el gen IRAK1. IRAK-1 desempeña un papel importante en la regulación de la expresión de genes inflamatorios por parte de células inmunitarias, como monocitos y macrófagos, que a su vez ayudan al sistema inmunitario a eliminar bacterias, virus y otros patógenos. IRAK-1 forma parte de la familia IRAK, compuesta por IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3 e IRAK-4, y se activa por moléculas inflamatorias liberadas por las vías de señalización durante un ataque patógeno. IRAK-1 se clasifica como una enzima quinasa que regula las vías en los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Estructura

IRAK-1 contiene un dominio de muerte (DD) N-terminal, un dominio ProST, un dominio quinasa central y un dominio C-terminal. El DD de IRAK-1 actúa como plataforma de interacción para otras proteínas que contienen DD, en particular la proteína adaptadora factor de diferenciación mieloide 88, MyD88.El dominio proST contiene residuos de aminoácidos de serina, prolina y treonina y se utiliza para facilitar la interacción de IRAK-1 con otros miembros o proteínas de la familia IRAK. Por ejemplo, la autofosforilación puede ocurrir varias veces en el dominio ProST, lo que permite que IRAK-1 se disocie del MyD88 unido al DD, manteniendo al mismo tiempo las interacciones con proteínas dependientes, como el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF-6), para iniciar la señalización de la vía.Además, IRAK-1 contiene una lisina invariante dentro del dominio quinasa central. Esta lisina invariante actúa como sitio de unión para el ATP y mediador de la función catalítica y la actividad quinasa.IRAK-1 también contiene un residuo de tirosina (Tyr262) que modifica conformacionalmente el sitio activo de IRAK-1 al inhibir la cavidad hidrofílica tras el sitio de unión, lo que permite que IRAK-1 permanezca en estado activo. Por ejemplo, la unión de ATP al sitio de unión de IRAK-1 puede ocurrir fácilmente en presencia de Tyr266, ya que Tyr266 ocupará la cavidad hidrofílica donde los inhibidores competitivos de ATP pueden unirse e interrumpir la función catalítica.

Activación

En presencia de patógenos extraños, las vías de señalización inducidas por IRAK-1 pueden ser activadas por los receptores tipo Toll (TLR) o por los receptores de la familia de la interleucina-1 (IL-1R). Los TLR reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) expresados en bacterias, y los IL-1R reconocen y se unen a las citocinas proinflamatorias de la familia IL-1. Tanto los TLR como los IL-1R median una cascada de señalización que implica la unión de MyD88 al receptor, la oligomerización de MyD88, el reclutamiento de IRAK-1 a través de la DD, la multimerización de IRAK-1 y, finalmente, la activación de la quinasa y la posterior señalización.IRAK-1 también puede activarse al interactuar con otros miembros de la familia IRAK. IRAK-1 e IRAK-4 pueden activarse mutuamente utilizando la DD como plataforma para MyD88. IRAK-4 primero fosforila IRAK-1, lo que cataliza una cascada de autofosforilación de IRAK-1, que ocurre en tres pasos. IRAK-1 se fosforila primero en Thr209, lo que provoca un cambio conformacional. Posteriormente, IRAK-1 se fosforila en Thr387, lo que activa completamente IRAK-1. Finalmente, la autofosforilación en varios residuos de la región proST estimula la liberación de IRAK-1 del complejo receptor.

Función

La proteína IRAK-1 codifica la quinasa 1 asociada al receptor de interleucina-1 (IL1R), una proteína quinasa de serina-treonina que se asocia con el receptor de interleucina-1 (IL1R) tras estimulación. IRAK-1 es necesaria para la producción de citocinas proinflamatorias en las vías de señalización de TLR e IL-1R. Además, IRAK-1 es responsable de la regulación positiva inducida por IL1 del factor de transcripción NF-kappa B. Al unirse a su receptor, IRAK-1 se activa, como se describe en la sección "Activación", y posteriormente se disocia de su complejo receptor. IRAK-1 se disocia del receptor junto con TRAF6, una ubiquitina E3 ligasa que intermedia entre varios tipos de receptores para mediadores exógenos o endógenos y la activación de respuestas transcripcionales a través de las vías NF-kappa B y MAPK. IRAK-1 y TRAF-6 se unen entonces a la proteína de unión a TAK-1-1 (TAB-1), seguida de la unión a la quinasa activada por el factor de crecimiento transformante β (TAK-1) y TAB-2, formando un nuevo complejo. Este complejo se transloca entonces al citoplasma, donde se asocia con ubiquitina ligasas como la enzima conjugadora de ubiquitina-13 UBC-13 y la enzima conjugadora de ubiquitina E2 variante-1 (UEV-1a), lo que lleva a la ubiquitinación y degradación de TRAF-6. TAK-1 se activa entonces y ocurre la fosforilación del complejo inhibidor de la quinasa κB (IKK), que consiste en IKKα, IKKβ e IKKγ. Las MAPK también se activan en el proceso. Finalmente, NF-κB se activa para regular la transcripción de genes proinflamatorios. Alternativamente, la activación de la vía NF-κB por IRAK-1 puede ser regulada por la ubiquitinación de Lys134 y Lys180.Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas para el gen IRAK1. Actualmente, existen tres variantes de IRAK1 con empalme diferencial: IRAK1, IRAK1b e IRAK1c. Se observó que IRAK1 experimenta sumoilación, lo que promueve su translocación al núcleo en lugar del citoplasma tras un ataque patógeno. Cabe destacar que IRAK1c permanece estable tras la sumoilación, no sufre modificaciones en las mismas circunstancias y se localiza únicamente en el citoplasma.La actividad de la quinasa IRAK-1 no es la única proteína involucrada en las respuestas inmunitarias proinflamatorias; sin embargo, actúa como una proteína adaptadora que une eficazmente MyD88, IRAK-4 y las proteínas que interactúan con Toll (TOLLIP) para formar un complejo que induce la activación de NF-κB mediada por IL-1R.
Pauta de señalización de los receptores de peaje. Líneas grises coronadas representan asociaciones desconocidas

Reglamento

La actividad de IRAK-1 se regula durante su activación y función. La autofosforilación desempeña un papel en la activación de IRAK-1 (véase Activación) y también media la degradación mediada por el proteasoma, lo que resulta en la pérdida de la proteína IRAK1. Alternativamente, IRAK-1 puede regularse a nivel transcripcional. La variante de empalme de IRAK-1b carece de actividad quinasa y es resistente a la degradación mediada por el proteasoma. Además, la variante de empalme de IRAK-1c presenta una secuencia truncada y, por lo tanto, mutada en el extremo C-terminal de su dominio quinasa y actúa como regulador negativo de las vías de señalización de TLR e IL-1R.

Interacciones

Se ha demostrado que IRAK1 interactúa con las siguientes proteínas:
  • CHUK
  • IKBKG
  • IKK2,
  • Myd88
  • NEMO
  • SOCS1
  • STAT3
  • Objetivo6
  • UBC,
  • TOLLIP
  • TLR4

Significado clínico

La señalización de IRAK-1 está implicada en la artritis reumatoide. Además, IRAK-1 desempeña un papel importante en el cáncer.

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000184216 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031392 – Ensembl, May 2017
  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Muzio M, Ni J, Feng P, Dixit VM (noviembre de 1997). "IRAK (Pelle) familiar IRAK-2 y MyD88 como mediadores proximales de señalización IL-1". Ciencia. 278 (5343): 1612–1615. Bibcode:1997...278.1612M. doi:10.1126/science.278.5343.1612. PMID 9374458.
  6. ^ Cao Z, Henzel WJ, Gao X (febrero de 1996). "IRAK: una kinasa asociada con el receptor interleukin-1". Ciencia. 271 (5252): 1128–1131. Bibcode:1996Sci...271.1128C. doi:10.1126/science.271.525252.1128. PMID 8599092. S2CID 42977425.
  7. ^ a b c d e f h i j Jain A, Kaczanowska S, Davila E (2014). "IL-1 Receptor-Asociado Kinase Signaling and Its Role in Inflammation, Cancer Progression, and Therapy Resistance". Fronteras en inmunología. 5553. doi:10.3389/fimmu.2014.00553. PMC 4233944. PMID 25452754.
  8. ^ Deng Y, Hahn BH, Tsao BP (2013). "Systemic Lupus Erythematosus". Emery y Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics: 1 –22. doi:10.1016/B978-0-12-383834-6.00081-1. ISBN 97801238346.
  9. ^ Wang Z, Wesche H, Stevens T, Walker N, Yeh WC (mayo de 2009). "Inhibidores IRAK-4 para la inflamación". Temas actuales en Química Medicinal. 9 (8): 724 –737. doi:10.2174/156802609789044407. PMC 3182414. PMID 19689377.
  10. ^ Wang L, Qiao Q, Ferrao R, Shen C, Hatcher JM, Buhrlage SJ, et al. (diciembre de 2017). "Crystal structure of human IRAK1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 114 (51): 13507–13512. Bibcode:2017PNAS..11413507W. doi:10.1073/pnas.1714386114. PMC 5754798. PMID 29208712.
  11. ^ Dainichi T, Matsumoto R, Mostafa A, Kabashima K (2019). "Control Inmune por TRAF6-Mediated Pathways of Epithelial Cells in the EIME (Epithelial Immune Microenvironment)". Fronteras en inmunología. 10: 1107. doi:10.3389/fimmu.2019.01107. PMC 6532024. PMID 31156649.
  12. ^ Kong F, Liu Z, Jain VG, Shima K, Suzuki T, Muglia LJ, et al. (noviembre de 2017). "Inhibición de IRAK1 Ubiquitination Determines Glucocorticoid Sensitivity for TLR9-Induced Inflammation in Macrophages". Journal of Immunology. 199 (10): 3654 –3667. doi:10.4049/jimmunol.1700443. PMC 5672817. PMID 29038250.
  13. ^ "Entrez Gene: IRAK1 interleukin-1 kinase asociada al receptor 1".
  14. ^ Su J, Richter K, Zhang C, Gu Q, Li L (febrero de 2007). "Regulación diferencial del receptor interleucina-1 kinase asociada 1 (IRAK1) variantes de empalmes". Inmunología molecular. 44 5): 900 –905. doi:10.1016/j.molimm.2006.03.021. PMID 16690127.
  15. ^ a b "TOLLIP toll interacting protein [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2022-03-05.
  16. ^ a b Gottipati S, Rao NL, Fung-Leung WP (febrero de 2008). "IRAK1: un mediador crítico de señalización de la inmunidad innata". Celular Signalling. 20 2): 269 –276. doi:10.1016/j.cellsig.2007.08.009. PMID 17890055.
  17. ^ a b c d Windheim M, Stafford M, Peggie M, Cohen P (marzo de 2008). "Interleukin-1 (IL-1) induce la poliubiquitación ligada a Lys63 de la kinasa asociada al receptor IL-1 para facilitar la unión NEMO y la activación de IkappaBalpha kinase". Biología molecular y celular. 28 5): 1783 –1791. doi:10.1128/MCB.02380-06. PMC 2258775. PMID 18180283.
  18. ^ a b Vig E, Green M, Liu Y, Yu KY, Kwon HJ, Tian J, et al. (marzo de 2001). "SIMPL es un regulador específico del factor de necrosis tumoral de la actividad nuclear factor-kappaB". El Diario de Química Biológica. 276 (11): 7859–7866. doi:10.1074/jbc.M010399200. PMID 11096118.
  19. ^ a b Conze DB, Wu CJ, Thomas JA, Landstrom A, Ashwell JD (mayo de 2008). "Se requiere poliubiquitación de IRAK-1 relacionada con los Lys63 para la activación de NF-kappaB mediada por receptores interleukin-1". Biología molecular y celular. 28 (10): 3538–3547. doi:10.1128/MCB.02098-07. PMC 2423148. PMID 18347055.
  20. ^ Chen BC, Wu WT, Ho FM, Lin WW (Julio 2002). "Inhibición de la interleucina-1beta - inducida NF-kappa La activación B por la proteína kinase kinase dependiente del calcio/calmodulina se produce a través de la activación Akt asociada con la fosforilación de la cinasa asociada al receptor interleukin-1 y el desacoplamiento de MyD88". El Diario de Química Biológica. 277 (27): 24169 –24179. doi:10.1074/jbc.M106014200. PMID 11976320.
  21. ^ a b Wesche H, Gao X, Li X, Kirschning CJ, Stark GR, Cao Z (julio de 1999). "IRAK-M es un miembro novedoso de la familia Pelle/interleukin-1 de la kinase asociada al receptor (IRAK). El Diario de Química Biológica. 274 (27): 19403 –19410. doi:10.1074/jbc.274.27.19403. PMID 10383454.
  22. ^ a b Li S, Strelow A, Fontana EJ, Wesche H (abril de 2002). "IRAK-4: un nuevo miembro de la familia IRAK con las propiedades de un familiar IRAK". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 99 (8): 5567–5572. Bibcode:2002PNAS...99.5567L. doi:10.1073/pnas.082100399. PMC 122810. PMID 11960013.
  23. ^ Fitzgerald KA, Palsson-McDermot EM, Bowie AG, Jefferies CA, Mansell AS, Brady G, et al. (septiembre de 2001). "Mal (como MyD88-adapter-like) es necesario para la transducción de señal del receptor-4 similar a Toll". Naturaleza. 413 (6851): 78 –83. Bibcode:2001Natur.413...78F. doi:10.1038/35092578. PMID 11544529. S2CID 4333764.
  24. ^ a b c "IRAK1 Gene confidencialidad IRAK1 Protein ← Anticuerpo IRAK1". GeneCards Human Gene Database.
  25. ^ Qian Y, Commane M, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K, Li X (noviembre de 2001). "Traslocalización mediada por IRAK de TRAF6 y TAB2 en la activación interleucina-1 inducida por NFkappa B". El Diario de Química Biológica. 276 (45): 41661 –41667. doi:10.1074/jbc.M102262200. PMID 11518704.
  26. ^ Cao Z, Xiong J, Takeuchi M, Kurama T, Goeddel DV (octubre de 1996). "TRAF6 es un transductor de señal para interleukin-1". Naturaleza. 383 (6599): 443 –446. Bibcode:1996Natur.383..443C. doi:10.1038/383443a0. PMID 8837778. S2CID 4269027.
  27. ^ Takatsuna H, Kato H, Gohda J, Akiyama T, Moriya A, Okamoto Y, et al. (abril de 2003). "Identificación de la TIFA como una proteína de adaptador que vincula el factor de necrosis tumoral factor asociado al receptor 6 (TRAF6) a la interleucina-1 (IL-1) kinase-1 asociada al receptor (IRAK-1) en la señalización del receptor IL-1". El Diario de Química Biológica. 278 (14): 12144–12150. doi:10.1074/jbc.M300720200. PMID 12566447.
  28. ^ Ling L, Goeddel DV (agosto de 2000). "T6BP, una proteína que interacciona TRAF6 involucrada en señalización IL-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 97 (17): 9567–9572. Bibcode:2000PNAS...97.9567L. doi:10.1073/pnas.170279097. PMC 16905. PMID 10920205.
  29. ^ Takaesu G, Ninomiya-Tsuji J, Kishida S, Li X, Stark GR, Matsumoto K (abril de 2001). "Interleukin-1 (IL-1) kinase asociada al receptor conduce a la activación de TAK1 induciendo la translocación TAB2 en la vía de señalización IL-1". Biología molecular y celular. 21 (7): 2475–2484. doi:10.1128/MCB.21.7.2475-2484.2001. PMC 86880. PMID 11259596.
  30. ^ Chen F, Du Y, Zhang Z, Chen G, Zhang M, Shu HB, et al. (abril de 2008). "La sintenina regula negativamente la señalización IL-1R/TLR4 mediada por TRAF6". Celular Signalling. 20 4): 666 –674. doi:10.1016/j.cellsig.2007.12.002. PMID 18234474. S2CID 28812149.
  31. ^ Newton K, Matsumoto ML, Wertz IE, Kirkpatrick DS, Lill JR, Tan J, et al. (agosto de 2008). "La edición de la cadena Ubiquitin revelada por anticuerpos de unión de poliubiquitina específica". Celular. 134 4): 668 –678. doi:10.1016/j.cell.2008.07.039. PMID 18724939.
  32. ^ Xiao H, Qian W, Staschke K, Qian Y, Cui G, Deng L, et al. (mayo de 2008). "Pellino 3b regula negativamente la activación NF kappaB inducida por interleukin-1". El Diario de Química Biológica. 283 (21): 14654 –14664. doi:10.1074/jbc.M706931200. PMC 2386918. PMID 18326498.
  33. ^ Burns K, Clatworthy J, Martin L, Martinon F, Plumpton C, Maschera B, et al. (junio 2000). "Tollip, un nuevo componente de la vía IL-1RI, vincula IRAK con el receptor IL-1". Nature Cell Biology. 2 (6): 346 –351. doi:10.1038/35014038. PMID 10854325. S2CID 32036101.
  34. ^ Él X, Jing Z, Cheng G (2014). "MicroRNAs: nuevos reguladores de las vías de señalización de receptores similares a los de Toll". BioMed Research International. 2014: 945169. doi:10.1155/2014/945169. PMC 3977468. PMID 24772440.
  35. ^ "GenIRAK1". Referencia de origen genético. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. Archivado desde el original el 20 de febrero de 2017.
  36. ^ Singer JW, Fleischman A, Al-Fayoumi S, Mascarenhas JO, Yu Q, Agarwal A (septiembre 2018). "Inhibición de la kinase 1 asociada al receptor interleucina-1 (IRAK1) como estrategia terapéutica". Oncotarget. 9 (70): 33416 –33439. doi:10.18632/oncotarget.26058. PMC 6161786. PMID 30279971.

Más lectura

  • Auron PE (1999). "La interleucina 1 receptor: interacciones ligand y transducción de señal". Cytokine " Growth Factor Reviews. 9 ()3-4): 221 –237. doi:10.1016/S1359-6101(98)00018-5. PMID 9918122.
  • Cao Z, Xiong J, Takeuchi M, Kurama T, Goeddel DV (octubre de 1996). "TRAF6 es un transductor de señal para interleukin-1". Naturaleza. 383 (6599): 443 –446. Bibcode:1996Natur.383..443C. doi:10.1038/383443a0. PMID 8837778. S2CID 4269027.
  • Brenner V, Nyakatura G, Rosenthal A, Platzer M (agosto de 1997). "La organización genómica de dos genes novedosos en el humano Xq28: la disposición compacta cabeza a cabeza de la gamma IDH y el delta TRAP se conserva en rata y ratón". Genómica. 44 1): 8-14. doi:10.1006/geno.1997.4822. PMID 9286695.
  • Huang J, Gao X, Li S, Cao Z (noviembre de 1997). "Recruitment of IRAK to the interleukin 1 receptor complex requires interleukin 1 receptor accessory protein". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 94 (24): 12829 –12832. Bibcode:1997PNAS...9412829H. doi:10.1073/pnas.94.24.12829. PMC 24223. PMID 9371760.
  • Muzio M, Natoli G, Saccani S, Levrero M, Mantovani A (junio de 1998). "La vía de señalización del peaje humano: divergencia del factor nuclear kappa La activación de B y JNK/SAPK en el torrente del factor de necrosis tumoral factor asociado al receptor 6 (TRAF6). The Journal of Experimental Medicine. 187 (12): 2097–2101. doi:10.1084/jem.187.12.2097. 2212359. PMID 9625770.
  • Maschera B, Ray K, Burns K, Volpe F (abril de 1999). "Overexpresión de una kinasa asociada con un receptor interleucina-1 enzimáticamente inactivo activa factor-kappaB nuclear". The Biochemical Journal. 339 2): 227 –231. doi:10.1042/0264-6021:3390227. PMC 1220149. PMID 10191251.
  • Wesche H, Gao X, Li X, Kirschning CJ, Stark GR, Cao Z (julio de 1999). "IRAK-M es un miembro novedoso de la familia Pelle/interleukin-1 de la kinase asociada al receptor (IRAK). El Diario de Química Biológica. 274 (27): 19403 –19410. doi:10.1074/jbc.274.27.19403. PMID 10383454.
  • Yang RB, Mark MR, Gurney AL, Godowski PJ (julio de 1999). "Sucesos de señalización inducidos por lipopolysaccharide activado como receptor de peaje 2". Journal of Immunology. 163 2): 639 –643. doi:10.4049/jimmunol.163.2.639. PMID 10395652.
  • Thomas JA, Allen JL, Tsen M, Dubnicoff T, Danao J, Liao XC, et al. (Julio de 1999). "Impaired cytokine signaling in ratones la falta de la kinase asociada al receptor IL-1". Journal of Immunology. 163 2): 978 –984. doi:10.4049/jimmunol.163.2.978. PMID 10395695.
  • Reichwald K, Thiesen J, Wiehe T, Weitzel J, Poustka WA, Rosenthal A, et al. (marzo de 2000). "El análisis comparativo de secuencias del MECP2-locus en humanos y ratón revela nuevas regiones transcritas". Mammalian Genome. 11 3): 182–190. doi:10.1007/s003350010035. PMID 10723722. S2CID 15901911.
  • Burns K, Clatworthy J, Martin L, Martinon F, Plumpton C, Maschera B, et al. (junio 2000). "Tollip, un nuevo componente de la vía IL-1RI, vincula IRAK con el receptor IL-1". Nature Cell Biology. 2 (6): 346 –351. doi:10.1038/35014038. PMID 10854325. S2CID 32036101.
  • Böl G, Kreuzer OJ, Brigelius-Flohé R (julio de 2000). "Translocación de la kinase-1 asociada al receptor interleucina-1 (IRAK-1) en el núcleo". Cartas FEBS. 477 ()1 –2): 73 –78. doi:10.1016/S0014-5793(00)01759-2. PMID 10899313.
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "DNA clonando usando recombinación específica de sitio in vitro". Genome Research. 10 (11): 1788–1795. doi:10.1101/gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863.
  • Vig E, Green M, Liu Y, Yu KY, Kwon HJ, Tian J, et al. (marzo de 2001). "SIMPL es un regulador específico del factor de necrosis tumoral de la actividad nuclear factor-kappaB". El Diario de Química Biológica. 276 (11): 7859–7866. doi:10.1074/jbc.M010399200. PMID 11096118.
  • Li X, Commane M, Jiang Z, Stark GR (abril de 2001). "IL-1 inducida NFkappa B y c-Jun N-terminal kinase (JNK) divergencia de activación en la kinasa asociada al receptor IL-1 (IRAK)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 98 (8): 4461–4465. Bibcode:2001PNAS...98.4461L. doi:10.1073/pnas.071054198. PMC 31857. PMID 11287640.
  • Jensen LE, Whitehead AS (agosto de 2001). "IRAK1b, una nueva variante de empalme alternativo de la cinasa asociada al receptor interleukin-1 (IRAK), media la señalización interleukin-1 y tiene estabilidad prolongada". El Diario de Química Biológica. 276 (31): 29037 –29044. doi:10.1074/jbc.M103815200. PMID 11397809.
  • Qian Y, Commane M, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K, Li X (noviembre de 2001). "Traslocalización mediada por IRAK de TRAF6 y TAB2 en la activación interleucina-1 inducida por NFkappa B". El Diario de Química Biológica. 276 (45): 41661 –41667. doi:10.1074/jbc.M102262200. PMID 11518704.
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle