Investigación sobre el síndrome de Down

La investigación de los genes relacionados con el síndrome de Down se basa en el estudio de los genes ubicados en el cromosoma 21. En general, esto conduce a una sobreexpresión de los genes. Conocer los genes implicados puede ayudar a orientar el tratamiento médico para las personas con síndrome de Down. Se estima que el cromosoma 21 contiene entre 200 y 250 genes. Investigaciones recientes han identificado una región del cromosoma que contiene los principales genes responsables de la patogénesis del síndrome de Down, ubicada proximal a 21q22.3. La búsqueda de los principales genes implicados en las características del síndrome de Down se realiza normalmente en la región 21q21–21q22.3.

En la Tabla 1 se indican algunos genes que se sospecha que están implicados en las características del síndrome de Down:

Las investigaciones de Arron et al. muestran que algunos de los fenotipos asociados al síndrome de Down pueden estar relacionados con la desregulación de los factores de transcripción (596), y en particular, el NFAT. El NFAT está controlado en parte por dos proteínas, DSCR1 y DYRK1A; estos genes se encuentran en el cromosoma 21 (Epstein 582). En las personas con síndrome de Down, estas proteínas tienen una concentración 1,5 veces mayor que la normal (Arron et al. 597). Los niveles elevados de DSCR1 y DYRK1A mantienen al NFAT ubicado principalmente en el citoplasma en lugar de en el núcleo, lo que impide que el NFATc active la transcripción de genes diana y, por lo tanto, la producción de ciertas proteínas (Epstein 583).

Esta desregulación se descubrió mediante pruebas en ratones transgénicos a los que se les habían duplicado segmentos de sus cromosomas para simular una trisomía del cromosoma 21 humano (Arron et al. 597). Una prueba que incluía la fuerza de agarre mostró que los ratones modificados genéticamente tenían un agarre significativamente más débil, muy similar al tono muscular característico de un individuo con síndrome de Down (Arron et al. 596). Los ratones apretaron una sonda con una pata y mostraron un agarre 0,2 newton más débil (Arron et al. 596). El síndrome de Down también se caracteriza por una mayor socialización. Cuando se observó la interacción social de ratones modificados y no modificados, los ratones modificados mostraron hasta un 25% más de interacciones en comparación con los ratones no modificados (Arron et al. 596).

Los genes que pueden ser responsables de los fenotipos asociados pueden estar ubicados proximalmente a 21q22.3. Las pruebas realizadas por Olson y otros en ratones transgénicos muestran que los genes duplicados que se presume que causan los fenotipos no son suficientes para causar las características exactas. Si bien los ratones tenían secciones de múltiples genes duplicados para aproximarse a una triplicación del cromosoma 21 humano, solo mostraron ligeras anomalías craneofaciales (688–90). Los ratones transgénicos se compararon con ratones que no tenían duplicación genética midiendo distancias en varios puntos de su estructura esquelética y comparándolos con los ratones normales (Olson et al. 687). No se observaron las características exactas del síndrome de Down, por lo que más genes involucrados en los fenotipos del síndrome de Down deben estar ubicados en otras partes.

Reeves et al., utilizando 250 clones del cromosoma 21 y marcadores genéticos específicos, lograron mapear el gen en bacterias mutadas. La prueba tuvo una cobertura del 99,7 % del gen con una precisión del 99,9995 % debido a múltiples redundancias en las técnicas de mapeo. En el estudio se identificaron 225 genes (311–13).

La búsqueda de los principales genes que pueden estar implicados en los síntomas del síndrome de Down se realiza normalmente en la región 21q21–21q22.3. Sin embargo, los estudios de Reeves et al. muestran que el 41% de los genes del cromosoma 21 no tienen un propósito funcional y solo el 54% de los genes funcionales tienen una secuencia proteica conocida. La funcionalidad de los genes se determinó mediante un ordenador utilizando el análisis de predicción de exones (312). La secuencia de exones se obtuvo mediante los mismos procedimientos del mapeo del cromosoma 21.

Las investigaciones han permitido comprender que dos genes ubicados en el cromosoma 21, que codifican proteínas que controlan los reguladores genéticos, DSCR1 y DYRK1A, pueden ser responsables de algunos de los fenotipos asociados con el síndrome de Down. No se puede culpar directamente a DSCR1 y DYRK1A de los síntomas; hay muchos genes que no tienen una función conocida. Se necesitaría mucha más investigación para producir opciones de tratamiento adecuadas o éticamente aceptables.

El uso reciente de ratones transgénicos para estudiar genes específicos en la región crítica del síndrome de Down ha dado algunos resultados. APP es una proteína precursora de beta amiloide A4. Se sospecha que tiene un papel importante en las dificultades cognitivas. Otro gen, ETS2, es el homólogo 2 del oncogén E26 del virus de la eritroblastosis aviar. Los investigadores han "demostrado que la sobreexpresión de ETS2 produce apoptosis. Los ratones transgénicos que sobreexpresan ETS2 desarrollaron un timo más pequeño y anomalías en los linfocitos, similares a las características observadas en el síndrome de Down".

Un gen del cromosoma 21 que podría predisponer a las personas con síndrome de Down a desarrollar la patología de Alzheimer es el gen que codifica el precursor de la proteína amiloide. Los ovillos neurofibrilares y las placas amiloide se encuentran comúnmente tanto en personas con síndrome de Down como con Alzheimer. La capa II de la corteza entorinal y el subículo, ambos críticos para la consolidación de la memoria, están entre los primeros afectados por el daño. A continuación, se produce una disminución gradual del número de células nerviosas en toda la corteza. Hace unos años, los científicos de Johns Hopkins crearon un ratón modificado genéticamente llamado Ts65Dn (ratón con trisomía segmentaria 16) como un excelente modelo para estudiar el síndrome de Down. El ratón Ts65Dn tiene genes en el cromosoma 16 que son muy similares a los genes del cromosoma 21 humano. Recientemente, los investigadores han utilizado este ratón transgénico para relacionar la APP con los problemas cognitivos entre los ratones.

Algunos estudios (pero no todos) han demostrado que la actividad de la enzima superóxido dismutasa está elevada en el síndrome de Down. La SOD convierte los radicales de oxígeno en peróxido de hidrógeno y agua. Los radicales de oxígeno producidos en las células pueden ser perjudiciales para las estructuras celulares, de ahí el importante papel de la SOD. Sin embargo, la hipótesis dice que una vez que la actividad de la SOD aumenta desproporcionadamente en las enzimas responsables de la eliminación del peróxido de hidrógeno (por ejemplo, la glutatión peroxidasa), las células sufrirán un daño por peróxido. Algunos científicos creen que el tratamiento de las neuronas del síndrome de Down con eliminadores de radicales libres puede prevenir sustancialmente la degeneración neuronal. El daño oxidativo a las neuronas da como resultado un envejecimiento rápido del cerebro similar al de la enfermedad de Alzheimer.

El producto de oxidación del ADN 8-OHdG es un marcador bien establecido del daño oxidativo del ADN que surge del estrés oxidativo y la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno. Se encontró que los niveles de 8-OHdG en el ADN de personas con síndrome de Down medidos en la saliva eran significativamente más altos que en los grupos de control. También se encontró que los niveles de 8-OHdG eran más altos en la orina, los leucocitos y los fibroblastos de personas con síndrome de Down en comparación con los controles. Los fibroblastos fetales y adultos con síndrome de Down son defectuosos en la eliminación de 8-OHdG en comparación con las células de la misma edad de donantes sanos de control. Estos hallazgos sugieren que el daño oxidativo del ADN puede ser la base de algunas de las características clínicas y de envejecimiento prematuro del síndrome de Down.

El cromosoma humano 21 contiene cinco genes de microARN: miR-99a, let-7c, miR-125b-2, miR-155 y miR-802.

La trisomía 21 conlleva un mayor riesgo de muchas enfermedades crónicas que suelen asociarse con la edad avanzada, como un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Las manifestaciones clínicas del envejecimiento acelerado sugieren que la trisomía 21 aumenta la edad biológica de los tejidos, pero la evidencia molecular de esta hipótesis ha sido escasa. Según un biomarcador de la edad de los tejidos conocido como reloj epigenético, la trisomía 21 aumenta significativamente la edad del tejido sanguíneo y cerebral (en promedio, 6,6 años).