Interleucina 10
Interleucina 10 (IL-10), también conocida como factor inhibidor de la síntesis de citoquinas humanas (CSIF), es una citocina antiinflamatoria. En los seres humanos, la interleucina 10 está codificada por el gen IL10. La IL-10 envía señales a través de un complejo receptor que consta de dos proteínas del receptor 1 de IL-10 y dos del receptor 2 de IL-10. En consecuencia, el receptor funcional consta de cuatro moléculas receptoras de IL-10. La unión de IL-10 induce la señalización de STAT3 mediante la fosforilación de las colas citoplasmáticas del receptor 1 de IL-10 + receptor 2 de IL-10 por JAK1 y Tyk2 respectivamente.
Estructura de genes y proteínas
La proteína IL-10 es un homodímero; cada una de sus subunidades tiene una longitud de 178 aminoácidos.
La IL-10 se clasifica como una citocina de clase 2, un conjunto de citocinas que incluyen IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), IL-26 e interferones tipo I (IFN-alfa, -beta, -épsilon, -kappa, -omega), tipo II (IFN-gamma) y tipo III (IFN-lambda, incluidos IL-28A, IL-28B, IL-29 e IFNL4).
Expresión y síntesis
En humanos, la IL-10 está codificada por el gen IL10, que se encuentra en el cromosoma 1 y comprende 5 exones, y es producida principalmente por monocitos y, en menor medida, por linfocitos, concretamente Células T colaboradoras tipo II (TH2), mastocitos, CD4+CD25+Foxp3+ reguladoras Células T, y en un cierto subconjunto de células T y células B activadas. La IL-10 puede ser producida por monocitos tras la activación de PD-1 en estas células. La regulación positiva de la IL-10 también está mediada por GPCR, como los receptores beta-2 adrenérgicos y cannabinoides tipo 2. La expresión de IL-10 es mínima en tejidos no estimulados y parece requerir su activación por parte de la flora comensal o patógena. La expresión de IL-10 está estrechamente regulada a nivel transcripcional y postranscripcional. Se observa una remodelación extensa del locus de IL-10 en los monocitos tras la estimulación de las vías del receptor TLR o Fc. La inducción de IL-10 implica la señalización de ERK1/2, p38 y NF-κB y la activación transcripcional mediante la unión del promotor de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. La IL-10 puede autorregular su expresión mediante un circuito de retroalimentación negativa que implica la estimulación autocrina del receptor de IL-10 y la inhibición de la vía de señalización p38. Además, la expresión de IL-10 está ampliamente regulada a nivel postranscripcional, lo que puede implicar el control de la estabilidad del ARNm a través de elementos ricos en AU y microARN como let-7 o miR-106.
Función
IL-10 es una citoquina con múltiples efectos pleiotrópicos en la inmunorregulación y la inflamación. Regula a la baja la expresión de citocinas Th1, antígenos MHC de clase II y moléculas coestimuladoras en los macrófagos. También mejora la supervivencia, la proliferación y la producción de anticuerpos de las células B. IL-10 puede bloquear la actividad de NF-κB y participa en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT.
Descubierta en 1991, se informó inicialmente que la IL-10 suprimía la secreción de citocinas, la presentación de antígenos y la activación de las células T CD4+. Investigaciones adicionales han demostrado que la IL-10 inhibe predominantemente la inducción mediada por lipopolisacáridos (LPS) y productos bacterianos de las citocinas proinflamatorias TNFα, IL-1β, IL-12 e IFNγ de las células del linaje mieloide desencadenadas por el receptor tipo Toll (TLR)..
Efecto sobre los tumores
Con el tiempo, ha surgido una imagen más matizada de la función de la IL-10, ya que se ha demostrado que el tratamiento de ratones con tumores inhibe la metástasis tumoral. Investigaciones adicionales realizadas por múltiples laboratorios han generado datos que respaldan aún más la capacidad inmunoestimuladora de la IL-10 en un contexto de inmunoncología. La expresión de IL-10 a partir de líneas celulares tumorales transfectadas en ratones transgénicos con IL-10 o la dosificación de IL-10 conduce al control del crecimiento del tumor primario y a una disminución de la carga metastásica. Más recientemente, se ha demostrado que la IL-10 murina recombinante PEGilada (PEG-rMuIL-10) induce inmunidad antitumoral dependiente de IFNγ y células T CD8+. Más específicamente, se ha demostrado que la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10) mejora la secreción de células T CD8+ de las moléculas citotóxicas granzima B y perforina y potencia la secreción de IFNγ dependiente del receptor de células T.
Papel en la enfermedad
Un estudio en ratones ha demostrado que la IL-10 también es producida por los mastocitos, contrarrestando el efecto inflamatorio que estas células tienen en el lugar de una reacción alérgica.
La IL-10 es capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias como IFN-γ, IL-2, IL-3, TNFα y GM-CSF producidas por células como los macrófagos y las células T Th1. También muestra una potente capacidad para suprimir la capacidad de presentación de antígenos de las células presentadoras de antígenos; sin embargo, también estimula ciertas células T (Th2) y mastocitos y estimula la maduración de las células B y la producción de anticuerpos.
IL-10 comprueba la forma inducible de la ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Se ha demostrado que la falta de IL-10 provoca la activación de la COX y la consiguiente activación del receptor de tromboxano que provoca disfunciones endoteliales vasculares y cardíacas en ratones. Los ratones frágiles knockout para interleucina 10 desarrollan disfunción cardíaca y vascular con la edad.
La IL-10 está relacionada con las miocinas, ya que el ejercicio provoca un aumento en los niveles circulantes de IL-1ra, IL-10 y sTNF-R, lo que sugiere que el ejercicio físico fomenta un ambiente de citocinas antiinflamatorias.
Se han observado niveles más bajos de IL-10 en personas diagnosticadas con esclerosis múltiple en comparación con personas sanas. Debido a una disminución en los niveles de IL-10, los niveles de TNFα no se regulan eficazmente ya que la IL-10 regula la enzima convertidora de TNF-α. Como resultado, los niveles de TNFα aumentan y provocan inflamación. El propio TNFα induce la desmielinización del oligodendroglial a través del receptor 1 de TNF, mientras que la inflamación crónica se ha relacionado con la desmielinización de las neuronas.
En líneas celulares de melanoma, la IL-10 modula la expresión superficial de los ligandos NKG2D.
Además, la proteína 3 de Forkhead Box (Foxp3) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras (Treg). El polimorfismo de Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer, como el cáncer gástrico, al influir en la función Tregs y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10, IL-35 y TGF-β.
Un estudio reciente en ratones indica que la IL-10 regula el CD36, un efector clave de la fagocitosis, que promueve la eliminación del hematoma después de una hemorragia intracerebral. La deficiencia de IL-10 agrava la lesión cerebral traumática en ratones machos pero no en hembras.
Uso clínico o ensayos
Los estudios knockout en ratones sugirieron la función de esta citoquina como un inmunorregulador esencial en el tracto intestinal. y, de hecho, los pacientes con enfermedad de Crohn reaccionan favorablemente al tratamiento con bacterias productoras de interleucina-10 recombinante, lo que demuestra la importancia de la IL-10 para contrarrestar la respuesta inmune hiperactiva en el cuerpo humano.
Debido a los datos, miles de pacientes con una variedad de enfermedades autoinmunes fueron tratados con IL-10 humana recombinante (rHuIL-10) en ensayos clínicos. Contrariamente a lo esperado, el tratamiento con rHuIL-10 no tuvo un impacto significativo en la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn o artritis reumatoide. El tratamiento con rHuIL-10 inicialmente mostró datos clínicos prometedores en la psoriasis, pero no logró alcanzar significación clínica en un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Una investigación más profunda de los efectos de rHuIL-10 en humanos sugiere que, en lugar de inhibir la inflamación, rHuIL-10 es capaz de ejercer efectos proinflamatorios.
Formas PEGiladas
Además de estos datos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de inmunoncología de Fase I para evaluar la capacidad terapéutica de la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10, AM0010). De acuerdo con los datos de inmunoncología preclínica, los investigadores informan de una eficacia antitumoral sustancial. Contrariamente a los efectos inmunosupresores informados de la IL-10 generada in vitro e in vivo, el tratamiento de pacientes con cáncer con PEG-rHuIL-10 provoca una inducción de dosis titulable del efecto inmunoestimulante. citoquinas IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF e IL-4. Además, los pacientes tratados exhiben aumentos de células T CD8+ periféricas que expresan marcadores de activación, como la muerte programada 1 (PD1)+, el gen de activación de linfocitos 3 (LAG3)+ y un aumento del ligando Fas (FasL) y una disminución del TGFβ sérico. Estos hallazgos son consistentes con los informes de inmunoncología preclínica publicados que utilizan PEG-rMuIL-10 y con hallazgos anteriores que tratan a humanos con rHuIL-10. Estos datos sugieren que, si bien la IL-10 puede ejercer efectos inmunosupresores en el contexto de células mieloides estimuladas por productos bacterianos, el tratamiento con rHuIL-10/PEG-rHuIL-10 en humanos es predominantemente inmunoestimulante. A partir de 2018, AM0010 (también conocido como pegilodecakin) se encuentra en la fase 3 de ensayos clínicos.
Interacciones
Se ha demostrado que la IL-10 interactúa con la subunidad alfa del receptor de interleucina 10.
El complejo receptor de IL-10 también requiere la cadena IL10R2 para iniciar la señalización. Esta combinación ligando-receptor se encuentra en aves y ranas, y es probable que también exista en peces óseos.