Interacción gen-ambiente

interacción gen-ambiente (o interacción genotipo-ambiente o G×E) ocurre cuando dos genotipos diferentes responden a la variación ambiental en diferentes maneras. Una norma de reacción es un gráfico que muestra la relación entre genes y factores ambientales cuando las diferencias fenotípicas son continuas. Pueden ayudar a ilustrar las interacciones GxE. Cuando la norma de reacción no es paralela, como se muestra en la siguiente figura, existe una interacción gen por ambiente. Esto indica que cada genotipo responde a la variación ambiental de manera diferente. La variación ambiental puede ser física, química, biológica, patrones de comportamiento o eventos de la vida.

Las interacciones gen-ambiente se estudian para comprender mejor diversos fenómenos. En epidemiología genética, las interacciones gen-ambiente son útiles para comprender algunas enfermedades. A veces, la sensibilidad a los factores de riesgo ambientales de una enfermedad se hereda en lugar de heredarse la enfermedad en sí. Los individuos con diferentes genotipos se ven afectados de manera diferente por la exposición a los mismos factores ambientales y, por lo tanto, las interacciones entre genes y ambiente pueden dar lugar a diferentes fenotipos de enfermedades. Por ejemplo, la exposición a la luz solar tiene una mayor influencia en el riesgo de cáncer de piel en personas de piel clara que en personas de piel más oscura.

Estas interacciones son de particular interés para los epidemiólogos genéticos para predecir tasas de enfermedades y métodos de prevención con respecto a la salud pública. El término también se utiliza entre los psicobiólogos del desarrollo para comprender mejor el desarrollo individual y evolutivo.

Los debates sobre naturaleza versus cultura suponen que la variación en un rasgo se debe principalmente a diferencias genéticas o ambientales. Sin embargo, la opinión científica actual sostiene que ni las diferencias genéticas ni las diferencias ambientales son las únicas responsables de producir la variación fenotípica, y que prácticamente todos los rasgos están influenciados tanto por diferencias genéticas como ambientales.

Tendría que utilizarse un análisis estadístico de las diferencias genéticas y ambientales que contribuyen al fenotipo para confirmar que se trata de interacciones entre genes y entorno. En genética del desarrollo, una interacción causal es suficiente para confirmar las interacciones entre genes y medio ambiente.

Historia de la definición

La historia de la definición de la interacción gen-ambiente se remonta a la década de 1930 y sigue siendo un tema de debate en la actualidad. La primera instancia de debate se produjo entre Ronald Fisher y Lancelot Hogben. Fisher buscó eliminar la interacción de los estudios estadísticos, ya que era un fenómeno que podía eliminarse mediante una variación de escala. Hogben creía que la interacción debería investigarse en lugar de eliminarse, ya que proporcionaba información sobre la causalidad de ciertos elementos del desarrollo.

Múltiples científicos enfrentaron un argumento similar en la década de 1970. Arthur Jensen publicó el estudio “¿Cuánto podemos aumentar el coeficiente intelectual y el rendimiento escolar?”, que, entre muchas críticas, también enfrentó la oposición de los científicos Richard Lewontin y David Layzer. Lewontin y Layzer argumentaron que para concluir los mecanismos causales, la interacción gen-ambiente no podía ignorarse en el contexto del estudio, mientras que Jensen defendió que la interacción era un fenómeno puramente estadístico y no estaba relacionado con el desarrollo.

Casi al mismo tiempo, Kenneth J. Rothman apoyó el uso de una definición estadística de interacción, mientras que los investigadores Kupper y Hogan creían que la definición y existencia de interacción dependía del modelo utilizado.

Las críticas más recientes fueron impulsadas por los estudios de Moffitt y Caspi sobre el 5-HTTLPR y el estrés y su influencia en la depresión. A diferencia de debates anteriores, Moffitt y Caspi estaban utilizando ahora el análisis estadístico para demostrar que existía interacción y que podía utilizarse para descubrir los mecanismos de un rasgo de vulnerabilidad. La controversia provino de Zammit, Owen y Lewis, quienes reiteraron las preocupaciones de Fisher en el sentido de que el efecto estadístico no estaba relacionado con el proceso de desarrollo y no sería replicable con una diferencia de escala.

Definiciones

Hoy en día existen dos concepciones diferentes de la interacción gen-ambiente. Tabery las ha denominado interacción biométrica y de desarrollo, mientras que Sesardic utiliza los términos interacción estadística y de sentido común.

La concepción biométrica (o estadística) tiene su origen en programas de investigación que buscan medir las proporciones relativas de las contribuciones genéticas y ambientales a la variación fenotípica dentro de las poblaciones. La interacción biométrica gen-ambiente tiene particular vigencia en la genética de poblaciones y la genética del comportamiento. Cualquier interacción da como resultado la ruptura de la aditividad de los principales efectos de la herencia y el medio ambiente, pero si dicha interacción está presente en entornos particulares es una cuestión empírica. La interacción biométrica es relevante en el contexto de la investigación sobre las diferencias individuales más que en el contexto del desarrollo de un organismo en particular.

La interacción gen-ambiente del desarrollo es un concepto utilizado más comúnmente por los genetistas y psicobiólogos del desarrollo. La interacción del desarrollo no se considera simplemente un fenómeno estadístico. Ya sea que exista interacción estadística o no, la interacción del desarrollo se manifiesta en cualquier caso en la interacción causal de genes y entornos en la producción del fenotipo de un individuo.

Modelos epidemiológicos de GxE

En epidemiología, se pueden utilizar los siguientes modelos para agrupar las diferentes interacciones entre genes y medio ambiente.

El modelo A describe un genotipo que aumenta el nivel de expresión de un factor de riesgo pero no causa la enfermedad en sí. Por ejemplo, el gen PKU produce niveles de fenilalanina más altos de lo normal, lo que a su vez causa retraso mental.

Por el contrario, el factor de riesgo del Modelo B tiene un efecto directo sobre la susceptibilidad a enfermedades que se ve amplificado por la susceptibilidad genética. El modelo C representa lo inverso, donde la susceptibilidad genética afecta directamente a la enfermedad mientras que el factor de riesgo amplifica este efecto. En cada situación independiente, el factor que afecta directamente a la enfermedad puede causarla por sí mismo.

El modelo D difiere porque ninguno de los factores en esta situación puede afectar el riesgo de enfermedad; sin embargo, cuando están presentes tanto la susceptibilidad genética como el factor de riesgo, el riesgo aumenta. Por ejemplo, el gen de deficiencia de G6PD cuando se combina con el consumo de habas produce anemia hemolítica. Esta enfermedad no surge en personas que comen habas y carecen de deficiencia de G6PD ni en personas con deficiencia de G6PD que no comen habas.

Por último, el Modelo E representa un escenario en el que el factor de riesgo ambiental y la susceptibilidad genética pueden influir individualmente en el riesgo de enfermedad. Sin embargo, cuando se combinan, el efecto sobre el riesgo de enfermedad difiere.

Los modelos están limitados por el hecho de que las variables son binarias y, por lo tanto, no consideran escenarios de variables poligénicas o de escala continua.

Métodos de análisis

Diseños genéticos tradicionales

Estudios de adopción

Los estudios de adopción se han utilizado para investigar qué tan similares son las personas que han sido adoptadas con sus padres biológicos con quienes no compartían el mismo entorno. Además, los individuos adoptados se comparan con su familia adoptiva debido a la diferencia de genes pero al entorno compartido. Por ejemplo, un estudio sobre adopción demostró que los hombres suecos con entornos adoptivos desfavorecidos y una predisposición genética tenían más probabilidades de abusar del alcohol.

Estudios de gemelos

Utilizando gemelos monocigóticos, se pudieron observar los efectos de diferentes entornos en genotipos idénticos. Estudios posteriores aprovechan las técnicas de modelado biométrico para incluir comparaciones de gemelos dicigóticos para, en última instancia, determinar los diferentes niveles de expresión genética en diferentes entornos.

Estudios de familia

La investigación familiar se centra en la comparación de controles de bajo riesgo con niños de alto riesgo para determinar el efecto ambiental en sujetos con diferentes niveles de riesgo genético. Por ejemplo, un estudio danés sobre niños de alto riesgo con madres que padecían esquizofrenia demostró que los niños sin un cuidador estable se asociaban con un mayor riesgo de esquizofrenia.

Análisis moleculares

Interacción con genes individuales

El método utilizado frecuentemente para detectar interacciones entre genes y medio ambiente es estudiar el efecto que tiene una variación de un solo gen (gen candidato) con respecto a un entorno particular. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se comparan con factores de exposición binarios únicos para determinar cualquier efecto.

Los estudios candidatos como estos requieren hipótesis biológicas sólidas que actualmente son difíciles de seleccionar dada la poca comprensión de los mecanismos biológicos que conducen a un mayor riesgo.

Estos estudios también suelen ser difíciles de replicar debido al tamaño pequeño de las muestras, lo que generalmente genera resultados controvertidos.

La naturaleza poligénica de los fenotipos complejos sugiere que los estudios de candidatos individuales podrían ser ineficaces para determinar los diversos efectos a menor escala de la gran cantidad de variantes genéticas influyentes.

Interacción con múltiples genes

Dado que el mismo factor ambiental podría interactuar con múltiples genes, se puede adoptar un enfoque poligénico para analizar las interacciones GxE. Se genera una puntuación poligénica utilizando los alelos asociados con un rasgo y sus respectivos pesos según el efecto y se examina en combinación con la exposición ambiental. Aunque este método de investigación es todavía incipiente, es compatible con los trastornos psiquiátricos. Como resultado de la superposición de endofenotipos entre trastornos, esto sugiere que los resultados de las interacciones gen-ambiente son aplicables en varios diagnósticos.

Estudios de asociación de todo el genoma y estudios de interacción de todo el genoma

Un enfoque de escaneo de interacción de todo el genoma (GEWIS) examina la interacción entre el medio ambiente y una gran cantidad de SNP independientes. Un enfoque eficaz para este estudio integral se produce en dos pasos en los que primero se filtra el genoma mediante pruebas a nivel genético y análisis de conjuntos de genes basados en vías. El segundo paso utiliza los SNP con asociación G – E y pruebas de interacción.

La hipótesis de la susceptibilidad diferencial se ha reafirmado mediante enfoques de todo el genoma.

Controversias

Falta de replicación

Una preocupación particular con los estudios de interacción gen-ambiente es la falta de reproducibilidad. Los estudios de rasgos específicamente complejos han sido objeto de escrutinio por producir resultados que no se pueden replicar. Por ejemplo, los estudios sobre el gen 5-HTTLPR y el estrés que produce un riesgo modificado de depresión han tenido resultados contradictorios.

Una posible explicación detrás de los resultados inconsistentes es el uso intensivo de múltiples pruebas. Se sugiere que los estudios produzcan resultados inexactos debido a la investigación de múltiples fenotipos y factores ambientales en experimentos individuales.

Modelo multiplicativo aditivo vs

Hay dos modelos diferentes para la escala de medición que ayuda a determinar si existe interacción gen-ambiente en un contexto estadístico. Hay desacuerdo sobre qué escala se debe utilizar. Según estos análisis, si las variables combinadas se ajustan a cualquiera de los modelos, entonces no hay interacción. Los efectos combinados deben ser mayores para un resultado sinérgico o menores que para un resultado antagónico. El modelo aditivo mide las diferencias de riesgo, mientras que el modelo multiplicativo utiliza ratios para medir los efectos. Se ha sugerido que el modelo aditivo es más adecuado para predecir el riesgo de enfermedad en una población, mientras que un modelo multiplicativo es más apropiado para la etiología de la enfermedad.

La epigenética es un ejemplo de un mecanismo subyacente de los efectos entre genes y medio ambiente; sin embargo, no concluye si los efectos ambientales son aditivos, multiplicativos o interactivos.

Gen "×" entorno "×" interacciones con el entorno

Nuevos estudios también han revelado el efecto interactivo de múltiples factores ambientales. Por ejemplo, un niño con un entorno de mala calidad sería más sensible a un entorno deficiente cuando sea adulto, lo que en última instancia conduciría a puntuaciones de angustia psicológica más altas. Esto representa una interacción de tres vías Gen x Medio ambiente x Medio ambiente. El mismo estudio sugiere adoptar un enfoque de curso de vida para determinar la sensibilidad genética a las influencias ambientales en el ámbito de las enfermedades mentales.

Importancia médica

Los médicos están interesados en saber si las enfermedades se pueden prevenir reduciendo la exposición a los riesgos ambientales. Algunas personas portan factores genéticos que les confieren susceptibilidad o resistencia a un determinado trastorno en un entorno particular. La interacción entre los factores genéticos y el estímulo ambiental es lo que da como resultado el fenotipo de la enfermedad. Puede haber importantes beneficios para la salud pública al utilizar interacciones entre genes y entorno para prevenir o curar enfermedades.

La respuesta de un individuo a un fármaco puede ser el resultado de diversas interacciones entre genes y entorno. Por lo tanto, la importancia clínica de la farmacogenética y las interacciones gen-ambiente proviene de la posibilidad de que la genómica, junto con la información ambiental, permita predicciones más precisas de la respuesta individual al fármaco. Esto permitiría a los médicos seleccionar con mayor precisión un determinado fármaco y dosis para lograr una respuesta terapéutica en un paciente y al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios y las reacciones adversas al fármaco. Esta información también podría ayudar a prevenir los costos de atención médica asociados con reacciones adversas a los medicamentos y la prescripción inconveniente de medicamentos a pacientes que probablemente no responderán a ellos.

De manera similar, un individuo puede responder a otros estímulos, factores o desafíos ambientales de manera diferente según diferencias genéticas o alelos específicos. Estos otros factores incluyen la dieta y los nutrientes específicos dentro de la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol y tabaco, el sueño (hora de acostarse, duración) y cualquiera de una serie de exposiciones (o exposoma), incluidas toxinas, contaminantes, luz solar (latitud norte –al sur del ecuador), entre muchos otros. La dieta, por ejemplo, es modificable y tiene un impacto significativo en una serie de enfermedades cardiometabólicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de las arterias coronarias, la enfermedad coronaria, la diabetes tipo 2, la hipertensión, los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. En la clínica, los riesgos típicamente evaluados de estas afecciones incluyen lípidos en sangre (triglicéridos y HDL, LDL y colesterol total), rasgos glucémicos (glucosa e insulina plasmática, HOMA-IR, función de las células beta como HOMA-BC), antropometría de la obesidad (IMC). /obesidad, adiposidad, peso corporal, circunferencia de la cintura, relación cintura-cadera), medidas vasculares (presión arterial diastólica y sistólica) y biomarcadores de inflamación. Las interacciones gen-ambiente pueden modular los efectos adversos de un alelo que confiere un mayor riesgo de enfermedad, o pueden exacerbar la relación genotipo-fenotipo y aumentar el riesgo, de una manera a menudo denominada nutrigenética. Está disponible un catálogo de variantes genéticas que se asocian con estos y fenotipos cardiometabólicos relacionados y modificadas por factores ambientales comunes.

Por el contrario, un estudio de enfermedad que utiliza cáncer de mama, diabetes tipo 2 y artritis reumatoide muestra que la inclusión de interacciones GxE en un modelo de predicción del riesgo no mejora la identificación del riesgo.

Ejemplos

1. In Drosophila: Un ejemplo clásico de interacción gene-ambiente se realizó en Drosophila por Gupta y Lewontin en 1981. En su experimento demostraron que el promedio del número de bristle en Drosophila podría variar con temperaturas cambiantes. Como se ve en el gráfico a la derecha, diferentes genotipos reaccionaron de manera diferente al entorno cambiante. Cada línea representa un genotipo dado, y la pendiente de la línea refleja el fenotipo cambiante (número de borrachera) con temperatura cambiante. Algunos individuos tuvieron un aumento del número de bristle con temperatura creciente, mientras que otros tuvieron una fuerte disminución del número de bristle con temperatura creciente. Esto mostró que las normas de reacción no eran paralelas para estas moscas, demostrando que existen interacciones entre gen y ambiente.
2. En plantas: Un enfoque muy interesante sobre el genotipo por estrategias de interacción ambiental es su uso en la selección de cultivares de caña de azúcar adaptados a diferentes ambientes. En este artículo analizaron veinte genotipos de caña de azúcar cultivados en ocho lugares diferentes a lo largo de dos ciclos de cultivo para identificar megaambientes relacionados con mayor rendimiento de caña, medidos en toneladas de caña por hectárea (TCH) y porcentaje de la sucrosa (Pol% caña) utilizando modelos GEI multivariados biplot. Los autores crearon entonces una estrategia novedosa para estudiar las variables de rendimiento en una estrategia acoplada de dos vías, aunque los resultados mostraron una correlación negativa media. Mediante el análisis de coinercia, fue posible determinar los genotipos mejor adaptados para ambas variables de rendimiento en todos los entornos. El uso de estas nuevas estrategias como la coinercia en GEI, demostró ser un gran análisis de complementos para AMMI y GGE, especialmente cuando la mejora de rendimiento implica múltiples variables de rendimiento. Se recolectaron siete plantas genéticamente distintas de yarrow y se tomaron tres cortes de cada planta. Un corte de cada genotipo fue plantado en elevaciones bajas, medias y altas, respectivamente. Cuando las plantas maduraron, ningún genotipo creció mejor a todas las alturas, y a cada altura los siete genotipos se desbordaron de forma diferente. Por ejemplo, un genotipo creció el más alto en la elevación media, pero alcanzó sólo media altura en las otras dos elevaciones. Los mejores productores de baja y alta elevación crecieron mal a media altura. La altitud media produjo los peores resultados generales, pero todavía produjo una alta y dos muestras medianas. Altitud tuvo un efecto en cada genotipo, pero no en el mismo grado ni de la misma manera. A sorghum bi-parental population was repeatedly grow in seven diverse geographical locations across years. Un grupo de genotipos requiere un día de grado similar (GDD) para florecer en todos los ambientes, mientras que otro grupo de genotipos necesitan menos GDD en ciertos ambientes, pero mayor GDD en diferentes ambientes para florecer. Los complejos patrones de tiempo de floración se atribuyen a la interacción de los principales genes de tiempo de floración (Ma₁, Ma₆, FT, ELF3) y un factor ambiental explícito, tiempo fototérmico (PTT) capturando la interacción entre temperatura y fotoperiod.
3. Phenylketonuria (PKU) es una condición genética humana causada por mutaciones a una codificación genética para una enzima hepática particular. En ausencia de esta enzima, un aminoácido conocido como fenilalanina no se convierte en el siguiente aminoácido en una vía bioquímica, y por lo tanto demasiada fenilalanina pasa a la sangre y otros tejidos. Esto perturba el desarrollo del cerebro provocando retraso mental y otros problemas. PKU afecta aproximadamente 1 de cada 15.000 bebés en los EE.UU. Sin embargo, la mayoría de los niños afectados no crecen deteriorados debido a un programa de detección estándar utilizado en los EE.UU. y otras sociedades industrializadas. Los recién nacidos encontrados tienen altos niveles de fenilalanina en su sangre se pueden poner en una dieta especial sin fenilalanina. Si se ponen en esta dieta de inmediato y permanecen en ella, estos niños evitan los efectos graves de PKU. Este ejemplo muestra que un cambio en el medio ambiente (consumo de fenilalanina que disminuye) puede afectar al fenotipo de un rasgo particular, demostrando una interacción gene-ambiente.
4. Un polimorfismo nucleótido único rs1800566 en NAD(P)H Quinone Dehydrogenase 1 (NQO1) altera el riesgo de asma y lesión pulmonar general en la interacción con contaminantes NOx, en individuos con esta mutación.
5. Un polimorfismo funcional en el promotor del gen monoamina oxidasa A (MAOA) puede moderar la asociación entre el trauma de la vida temprana y el aumento del riesgo de violencia y comportamiento antisocial. La baja actividad MAOA es un factor de riesgo significativo para el comportamiento agresivo y antisocial en adultos que informan de la victimización como niños. Las personas que fueron abusadas como niños pero tienen un genotipo que confiere altos niveles de expresión MAOA tienen menos probabilidades de desarrollar síntomas de comportamiento antisocial. Estos hallazgos deben ser interpretados con cautela, sin embargo, porque los estudios de asociación genética sobre rasgos complejos son notorios por ser muy difíciles de confirmar.
6. In Drosophila huevos:

   

   Contrariamente a los ejemplos mencionados, duración del desarrollo del huevo Drosophila como función de la temperatura demuestra la falta de interacciones entre gen y ambiente. El gráfico adjunto muestra normas de reacción paralela para una variedad de individuos Drosophila moscas, mostrando que no hay una interacción gen-ambiente presente entre las dos variables. En otras palabras, cada genotipo responde de manera similar al entorno cambiante produciendo fenotipos similares. Para todos los genotipos individuales, el tiempo medio de desarrollo del huevo disminuye con temperatura creciente. El medio ambiente está influenciando cada uno de los genotipos de la misma manera predecible.