Insomnio fatal
El insomnio fatal es un trastorno genético extremadamente raro (y aún más raramente, esporádico) que resulta en problemas para dormir como su síntoma característico. Los problemas para dormir generalmente comienzan gradualmente y empeoran con el tiempo. Eventualmente, el paciente sucumbirá al insomnio total (agrypnia excitata), lo que a menudo conduce a otros síntomas como problemas del habla, problemas de coordinación y demencia. Resulta en la muerte dentro de unos pocos meses a unos pocos años y no tiene cura conocida.
Signos y síntomas
La enfermedad tiene cuatro etapas:
- Caracterizado por empeorar el insomnio, resultando en ataques de pánico, paranoia y fobias. Esta etapa dura unos cuatro meses.
- Las alucinaciones y los ataques de pánico se vuelven notables, continuando durante unos cinco meses.
- La incapacidad total para dormir es seguida por la pérdida rápida de peso. Esto dura unos tres meses.
- La demencia, durante la cual la persona no responde o muda durante seis meses, es la etapa final de la enfermedad, después de la cual la muerte sigue.
Desde el punto de vista clínico, el insomnio fatal se manifiesta con un ciclo de sueño-vigilia alterado, disautonomía, trastornos motores y trastornos neuropsiquiátricos.
Otros síntomas incluyen sudoración profusa, miosis (pupilas puntiformes), entrada repentina en la menopausia o impotencia, rigidez en el cuello y elevación de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La forma esporádica de la enfermedad a menudo se presenta con visión doble. El estreñimiento también es común. A medida que la enfermedad progresa, la persona queda atrapada en un estado de limbo previo al sueño, o hipnagogia, que es el estado justo antes de dormir en individuos sanos. Durante estas etapas, las personas mueven sus extremidades de manera común y repetida como si estuvieran soñando.
La edad de inicio es variable, oscilando entre los 13 y los 60 años, con un promedio de 50. La enfermedad se puede detectar antes del inicio mediante pruebas genéticas. La muerte generalmente ocurre entre 6 y 36 meses desde el inicio. La presentación de la enfermedad varía considerablemente de una persona a otra, incluso entre personas de la misma familia; en la forma esporádica, por ejemplo, los problemas del sueño no se informan con frecuencia y los primeros síntomas son ataxia, deterioro cognitivo y visión doble.
Causa
El insomnio familiar fatal (IFF) es una enfermedad priónica hereditaria rara que está asociada con el gen PRNP D178N-129M que es causado por una mutación. El gen PRNP que proporciona instrucciones para producir la proteína priónica PrPC está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 20 en la posición p13. Tanto las personas con FFI como las que padecen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD) portan una mutación en el codón 178 del gen de la proteína priónica. FFI también está invariablemente relacionado con la presencia del codón de metionina en la posición 129 del alelo mutante, mientras que fCJD está relacionado con la presencia del codón de valina en esa posición. "La enfermedad es donde hay un cambio de aminoácido en la posición 178 cuando se encuentra una asparagina (N) en lugar del ácido aspártico normal (D). Esto tiene que ir acompañado de una metionina en la posición 129."
La FFI es una enfermedad autosómica dominante que alberga una mutación sin sentido de GAC a AAC en el codón 178 del gen de la proteína priónica PRNP ubicada en el cromosoma 20, junto con la presencia del polimorfismo de metionina en la posición 129 del alelo mutante. Patológicamente, la FFI se caracteriza por una degeneración talámica predominante, especialmente en los núcleos medio-dorsal y antero-ventral. La variabilidad fenotípica es una característica desconcertante de FFI.
Fisiopatología
Dadas sus sorprendentes similitudes clínicas y neuropatológicas con el insomnio familiar fatal (IFF), una enfermedad priónica genética vinculada a una mutación puntual en el codón 178 (D178N) en el PRNP junto con metionina en el codón 129, el subtipo MM2T también se conoce como IF esporádica (sFI). Los estudios de transmisión que utilizan ratones transgénicos susceptibles han demostrado consistentemente que la misma cepa priónica está asociada tanto con sFI como con FFI. En contraste con lo que ha sido la regla para los trastornos neurodegenerativos más comunes, sFI es más raro que su contraparte genética. Mientras que los pacientes reconocidos con FFI son numerosos y pertenecen a >50 familias en todo el mundo, hasta la fecha solo se han registrado unos 30 casos de ECJ MM2T y unos pocos casos con características mixtas de MM2T y MM2C (MM2T+C).
En sí misma, la presencia de priones hace que el tálamo utilice glucosa reducida y un hipometabolismo leve de la corteza cingulada. La extensión de este síntoma varía entre dos variantes de la enfermedad, siendo estas las que presentan homocigotos de metionina en el codón 129 y los heterocigotos de metionina/valina siendo los más severos en este último. Dada la relación entre la participación del tálamo en la regulación del sueño y el estado de alerta, se puede establecer una relación causal y, a menudo, se menciona como la causa.
Diagnóstico
El diagnóstico se sospecha en función de los síntomas y puede respaldarse con un estudio del sueño, una tomografía por emisión de positrones (PET) y pruebas genéticas si la familia del paciente tiene antecedentes de la enfermedad. Al igual que otras enfermedades priónicas, el diagnóstico solo puede confirmarse mediante una autopsia cerebral post mortem.
Diagnóstico diferencial
Se conocen otras enfermedades relacionadas con la proteína priónica de los mamíferos. Algunas son transmisibles (TSE, incluida la FFI) como el kuru, la encefalopatía espongiforme bovina (BSE, también conocida como "enfermedad de las vacas locas") en el ganado bovino y la emaciación crónica en el ciervo americano y el alce americano en algunas áreas de Estados Unidos y Canadá, así como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Hasta hace poco, se pensaba que las enfermedades priónicas solo se transmitían por contacto directo con tejido infectado, por ejemplo, al comer tejido infectado, transfusiones o trasplantes; la investigación sugiere que los priones pueden transmitirse por aerosoles, pero que el público en general no corre el riesgo de contraer infecciones transmitidas por el aire.
Tratamientos
El tratamiento implica cuidados paliativos. Existe evidencia contradictoria sobre el uso de pastillas para dormir, incluidos los barbitúricos, como tratamiento para la enfermedad.
Pronóstico
Como todas las enfermedades priónicas, la enfermedad es invariablemente mortal. La esperanza de vida oscila entre los siete meses y los seis años, con una media de 18 meses.
Epidemiología & Historia
El insomnio fatal fue descrito por primera vez por Lugaresi et al., en 1986.
En 1998, se sabía que 40 familias portaban el gen de FFI en todo el mundo: ocho alemanas, cinco italianas, cuatro estadounidenses, dos francesas, dos australianas, dos británicas, una japonesa y una austriaca. En el País Vasco, España, se observaron 16 casos familiares de la mutación 178N entre 1993 y 2005 relacionados con dos familias con un ancestro común en el siglo XVIII. En 2011, se agregó otra familia a la lista cuando los investigadores encontraron al primer hombre en los Países Bajos con FFI. Si bien había vivido en los Países Bajos durante 19 años, era de ascendencia egipcia. Otras enfermedades priónicas son similares a la FFI y podrían estar relacionadas, pero les falta la mutación del gen D178N.
Hasta el 20 de septiembre de 2022, se han diagnosticado 37 casos de insomnio mortal esporádico. A diferencia de FFI, aquellos con sFI no tienen la mutación D178N en el gen del prión PRNP; todos tienen una mutación diferente en el mismo gen que causa homocigosis de metionina en el codón 129. No obstante, la presencia de metionina en lugar de la valina (Val129) es lo que causa la forma esporádica de la enfermedad. La focalización de esta mutación es otra estrategia que se ha sugerido como posible para el tratamiento o, con suerte, como cura para la enfermedad.
Silvano, 1983, Bolonia, Italia
A fines de 1983, el Dr. Ignazio Roiter, neurólogo y experto en sueño italiano, recibió a un paciente en el instituto del sueño del hospital de la Universidad de Bolonia. El hombre, conocido solo como Silvano, decidió en un raro momento de conciencia ser grabado para futuros estudios y donar su cerebro para investigación con la esperanza de encontrar una cura para futuras víctimas.
Paciente estadounidense sin nombre, 2001
En un artículo publicado en 2006, Schenkein y Montagna escribieron sobre un hombre estadounidense de 52 años que pudo superar el tiempo promedio de supervivencia en casi un año con varias estrategias que incluían terapia con vitaminas y meditación, diferentes estimulantes e hipnóticos, e incluso privación sensorial completa en un intento de inducir el sueño por la noche y aumentar el estado de alerta durante el día. Se las arregló para escribir un libro y conducir cientos de millas en este tiempo, pero sin embargo, en el transcurso de sus pruebas, el hombre sucumbió a la clásica progresión de cuatro etapas de la enfermedad.
Hombre egipcio, 2011, Países Bajos
En 2011, el primer caso informado en los Países Bajos fue el de un hombre de ascendencia egipcia de 57 años. El hombre ingresó con síntomas de visión doble y pérdida progresiva de la memoria, y su familia también notó que recientemente se había vuelto desorientado, paranoico y confuso. Si bien tendía a quedarse dormido durante las actividades diarias aleatorias, experimentó sueños vívidos y sacudidas musculares aleatorias durante el sueño normal de ondas lentas. Después de cuatro meses de estos síntomas, comenzó a tener convulsiones en manos, tronco y miembros inferiores mientras estaba despierto. La persona falleció a los 58 años, siete meses después del inicio de los síntomas. La autopsia reveló atrofia leve de la corteza frontal y atrofia moderada del tálamo. Este último es uno de los signos más comunes de FFI.
Investigación
Todavía con un beneficio incierto en humanos, una serie de tratamientos han tenido un éxito tentativo en la desaceleración de la progresión de la enfermedad en modelos animales, incluido el polisulfato de pentosano, la mepacrina y la anfotericina B. A partir de 2016, se está llevando a cabo un estudio que investiga la doxiciclina.
En 2009, se hizo un modelo de ratón para FFI. Estos ratones expresaron una versión humanizada de la proteína PrP que también contiene la mutación D178N FFI. Estos ratones parecen tener cada vez menos períodos de sueño ininterrumpido, daño en el tálamo y muertes prematuras, similares a los humanos con FFI.
Prion Alliance fue establecida por el dúo de marido y mujer Eric Minikel y Sonia Vallabh después de que a la madre de Vallabh le diagnosticaran la enfermedad mortal. Realizan investigaciones en el Instituto Broad para desarrollar terapias para enfermedades priónicas humanas. Otros intereses de investigación involucran la identificación de biomarcadores para rastrear la progresión de la enfermedad priónica en personas vivas.
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