Inmunotolerancia

La tolerancia inmunológica, tolerancia inmunitaria, o inmunotolerancia, es un estado de falta de respuesta del sistema inmunitario a sustancias o tejidos que tienen la capacidad de provocar una respuesta inmunitaria en un organismo determinado. Es inducida por exposición previa a ese antígeno específico y contrasta con la eliminación de antígenos extraños mediada por el sistema inmunitario convencional (ver Respuesta inmunitaria). La tolerancia se clasifica en tolerancia central o tolerancia periférica según el lugar donde se induce originalmente el estado: en el timo y la médula ósea (central) o en otros tejidos y ganglios linfáticos (periférico). Los mecanismos por los que se establecen estas formas de tolerancia son distintos, pero el efecto resultante es similar.

La tolerancia inmunológica es importante para la fisiología normal. La tolerancia central es la principal forma en que el sistema inmunitario aprende a discriminar lo propio de lo ajeno. La tolerancia periférica es clave para prevenir la hiperreactividad del sistema inmunológico a diversas entidades ambientales (alérgenos, microbios intestinales, etc.). Los déficits en la tolerancia central o periférica también causan enfermedades autoinmunes, lo que resulta en síndromes como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1) y el síndrome ligado al cromosoma X de la enteropatía poliendocrinopatía inmunodisregulada (IPEX), y potencialmente contribuyen al asma, la alergia y la enfermedad inflamatoria intestinal.Y la tolerancia inmunológica en el embarazo es lo que le permite a una madre animal gestar una descendencia genéticamente distinta con una respuesta aloinmune lo suficientemente silenciada como para evitar un aborto espontáneo.

La tolerancia, sin embargo, también tiene sus compensaciones negativas. Permite que algunos microbios patógenos infecten con éxito a un huésped y eviten su eliminación. Además, inducir la tolerancia periférica en el microambiente local es una estrategia común de supervivencia para una serie de tumores que impide su eliminación por parte del sistema inmunitario del huésped.

Antecedentes históricos

El fenómeno de la tolerancia inmunológica fue descrito por primera vez por Ray D. Owen en 1945, quien observó que el ganado gemelo dicigótico que compartía una placenta común también compartía una mezcla estable de los glóbulos rojos del otro (aunque no necesariamente 50/50) y retenía esa mezcla. a lo largo de la vida Aunque Owen no usó el término tolerancia inmunológica, su estudio mostró que el cuerpo podría tolerar estos tejidos extraños. Esta observación fue validada experimentalmente por Leslie Brent, Rupert E. Billingham y Peter Medawar en 1953, quienes demostraron que al inyectar células extrañas en ratones fetales o neonatales, podrían aceptar futuros injertos del mismo donante extranjero. Sin embargo, no estaban pensando en las consecuencias inmunológicas de su trabajo en ese momento: como explica Medawar:“No partimos con la idea en mente de estudiar las consecuencias inmunológicas del fenómeno descrito por Owen; por el contrario, el Dr. HP Donald nos incitó a intentar idear un método infalible para distinguir a los gemelos monocigóticos de los dicigóticos...."

Sin embargo, estos descubrimientos, y la gran cantidad de experimentos de aloinjertos y observaciones de quimerismo de gemelos que inspiraron, fueron fundamentales para las teorías de tolerancia inmunológica formuladas por Sir Frank McFarlane Burnet y Frank Fenner, quienes fueron los primeros en proponer la eliminación de linfocitos autorreactivos. para establecer la tolerancia, ahora denominada deleción clonal. A Burnet y Medawar finalmente se les atribuyó "el descubrimiento de la tolerancia inmune adquirida" y compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960.

Definiciones y uso

En su Conferencia Nobel, Medawar y Burnet definen la tolerancia inmunológica como "un estado de indiferencia o falta de reactividad hacia una sustancia que normalmente se espera que provoque una respuesta inmunológica". Otras definiciones más recientes se han mantenido más o menos igual. La octava edición de Janeway's Immunobiology define la tolerancia como "que no responde inmunológicamente... a los tejidos de otra persona".

La tolerancia inmunitaria abarca la gama de mecanismos fisiológicos mediante los cuales el organismo reduce o elimina una respuesta inmunitaria a determinados agentes. Se utiliza para describir el fenómeno que subyace a la discriminación entre lo propio y lo ajeno, suprimiendo las respuestas alérgicas, permitiendo la infección crónica en lugar del rechazo y la eliminación, y previniendo el ataque de los fetos por parte del sistema inmunitario materno. Por lo general, se implica un cambio en el huésped, no en el antígeno. Aunque algunos patógenos pueden evolucionar para volverse menos virulentos en la coevolución huésped-patógeno,la tolerancia no se refiere al cambio en el patógeno, pero puede usarse para describir los cambios en la fisiología del huésped. La inmunotolerancia tampoco suele referirse a la inmunosupresión inducida artificialmente por corticoides, agentes quimioterapéuticos linfotóxicos, irradiación subletal, etc. Tampoco se refiere a otros tipos de no reactividad como la parálisis inmunológica. En los dos últimos casos, la fisiología del huésped se ve perjudicada pero no cambia fundamentalmente.

La tolerancia inmunitaria se diferencia formalmente en central o periférica; sin embargo, en ocasiones se han utilizado términos alternativos como tolerancia "natural" o "adquirida" para referirse al establecimiento de tolerancia por medios fisiológicos o por medios artificiales, experimentales o farmacológicos. Estos dos métodos de categorización a veces se confunden, pero no son equivalentes: la tolerancia central o periférica puede estar presente de forma natural o inducida experimentalmente. Es importante tener en cuenta esta diferencia.

Tolerancia central

La tolerancia central se refiere a la tolerancia establecida al eliminar los clones de linfocitos autorreactivos antes de que se desarrollen en células completamente inmunocompetentes. Ocurre durante el desarrollo de linfocitos en el timo y la médula ósea para los linfocitos T y B, respectivamente. En estos tejidos, los linfocitos en maduración están expuestos a los autoantígenos presentados por las células epiteliales tímicas medulares y las células dendríticas tímicas, o células de la médula ósea. Los autoantígenos están presentes debido a la expresión endógena, la importación de antígeno desde sitios periféricos a través de la sangre circulante y, en el caso de las células del estroma tímico, la expresión de proteínas de otros tejidos no tímicos por la acción del factor de transcripción AIRE.

Los linfocitos que tienen receptores que se unen fuertemente a los antígenos propios se eliminan por inducción de apoptosis de las células autorreactivas, o por inducción de anergia, un estado de inactividad. Las células B débilmente autorreactivas también pueden permanecer en un estado de ignorancia inmunológica en el que simplemente no responden a la estimulación de su receptor de células B. Algunas células T que se reconocen a sí mismas débilmente se diferencian alternativamente en células T reguladoras naturales (células nTreg), que actúan como centinelas en la periferia para calmar los posibles casos de autorreactividad de las células T (consulte la tolerancia periférica a continuación).

El umbral de eliminación es mucho más estricto para las células T que para las células B, ya que las células T por sí solas pueden causar daño tisular directo. Además, es más ventajoso para el organismo dejar que sus células B reconozcan una mayor variedad de antígenos para que pueda producir anticuerpos contra una mayor diversidad de patógenos. Dado que las células B solo pueden activarse por completo después de la confirmación por más células T autorrestringidas que reconocen el mismo antígeno, la autorreactividad se mantiene bajo control.

Este proceso de selección negativa garantiza que las células T y B que podrían iniciar una potente respuesta inmunitaria contra los propios tejidos del huésped se eliminen al mismo tiempo que se conserva la capacidad de reconocer antígenos extraños. Es el paso en la educación de linfocitos que es clave para prevenir la autoinmunidad (proceso completo detallado aquí). El desarrollo y la educación de los linfocitos son más activos en el desarrollo fetal, pero continúan a lo largo de la vida a medida que se generan linfocitos inmaduros, y se ralentizan a medida que el timo se degenera y la médula ósea se encoge en la vida adulta.

Tolerancia periférica

La tolerancia periférica se desarrolla después de que las células T y B maduran y entran en los tejidos periféricos y los ganglios linfáticos. Se establece mediante una serie de mecanismos parcialmente superpuestos que en su mayoría involucran el control a nivel de las células T, especialmente las células T auxiliares CD4+, que orquestan las respuestas inmunitarias y dan a las células B las señales de confirmación que necesitan para producir anticuerpos. Puede ocurrir una reactividad inapropiada hacia el autoantígeno normal que no se eliminó en el timo, ya que las células T que abandonan el timo son relativamente, pero no completamente, seguras. Algunos tendrán receptores (TCR) que pueden responder a autoantígenos que:

• están presentes en concentraciones tan altas fuera del timo que pueden unirse a receptores "débiles".
• la célula T no se encontró en el timo (como moléculas específicas de tejido como las de los islotes de Langerhans, el cerebro o la médula espinal no expresadas por AIRE en tejidos tímicos).

Los linfocitos T autorreactivos que escapan a la selección negativa intratímica en el timo pueden infligir daño celular a menos que se eliminen o amordacen de manera efectiva en el tejido periférico principalmente por los linfocitos nTreg (ver tolerancia central más arriba).

La reactividad adecuada hacia ciertos antígenos también se puede silenciar mediante la inducción de tolerancia después de la exposición repetida o la exposición en un contexto determinado. En estos casos, hay una diferenciación de células T colaboradoras CD4+ ingenuas en células Treg inducidas (células iTreg) en el tejido periférico o tejido linfoide cercano (ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado a mucosas, etc.). Esta diferenciación está mediada por la IL-2 producida tras la activación de las células T y el TGF-β de cualquiera de una variedad de fuentes, incluidas las células dendríticas tolerantes (DC), otras células presentadoras de antígenos o en ciertas condiciones que rodean el tejido.

Las células Treg no son las únicas células que median la tolerancia periférica. Otras células inmunes reguladoras incluyen subconjuntos de células T similares pero fenotípicamente distintas de las células Treg, incluidas las células TR1 que producen IL-10 pero no expresan Foxp3, células TH3 secretoras de TGF-β, así como otras células menos caracterizadas que ayudan establecer un ambiente tolerogénico local. Las células B también expresan CD22, un receptor inhibidor no específico que amortigua la activación del receptor de células B. También existe un subconjunto de células reguladoras B que produce IL-10 y TGF-β.Algunas CD pueden producir indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que agota el aminoácido triptófano que necesitan las células T para proliferar y, por lo tanto, reducir la capacidad de respuesta. Las CD también tienen la capacidad de inducir anergia directamente en las células T que reconocen el antígeno expresado en niveles altos y, por lo tanto, presentado en estado estacionario por las CD. Además, la expresión de FasL por parte de los tejidos privilegiados del sistema inmunitario puede provocar la muerte celular de las células T inducida por la activación.

NTreg frente a células iTreg

La participación de las células T, posteriormente clasificadas como células Treg, en la tolerancia inmunológica se reconoció en 1995 cuando los modelos animales demostraron que las células T CD4+ CD25+ eran necesarias y suficientes para la prevención de la autoinmunidad en ratones y ratas. Las observaciones iniciales mostraron que la eliminación del timo de un ratón recién nacido resultó en autoinmunidad, que podría rescatarse mediante el trasplante de células T CD4+. Un experimento de agotamiento y reconstitución más específico estableció el fenotipo de estas células como CD4+ y CD25+. Más tarde, en 2003, los experimentos demostraron que las células Treg se caracterizaban por la expresión del factor de transcripción Foxp3, que es responsable del fenotipo supresor de estas células.

Se supuso que, dado que la presencia de las células Treg caracterizadas originalmente dependía del timo neonatal, estas células se derivaban del timo. Sin embargo, a mediados de la década de 2000, se acumularon pruebas de conversión de células T CD4+ vírgenes en células Treg fuera del timo. Estas se definieron más tarde como células inducidas o iTreg para contrastarlas con las células nTreg derivadas del timo. Ambos tipos de células Treg silencian la señalización y proliferación de células T autorreactivas mediante mecanismos dependientes e independientes del contacto celular, que incluyen:

• Dependiente del contacto:

• Secreción de granzima o perforina al contacto
• Regulación positiva de cAMP después del contacto, lo que induce anergia (proliferación reducida y señalización de IL-2)
• Interacción con B7 en las células T
• Regulación a la baja de las moléculas coestimuladoras CD80/CD86 en las células presentadoras de antígeno tras la interacción con CTLA-4 o el antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos (LFA-1)

• Contacto independiente

• Secreción de TGF-β, que sensibiliza a las células a la supresión y promueve la diferenciación de células similares a Treg
• Secreción de IL-10
• Absorción de citoquinas que conduce a la apoptosis mediada por privación de citoquinas

Sin embargo, las células nTreg y las células iTreg tienen algunas características distintivas importantes que sugieren que tienen funciones fisiológicas diferentes:

• Las células nTreg se desarrollan en el timo; Las células iTreg se desarrollan fuera del timo en tejido crónicamente inflamado, ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado al intestino (GALT).
• Las células nTreg se desarrollan a partir de células Foxp3- CD25+ CD4+, mientras que las células iTreg se desarrollan a partir de células Foxp3+ CD25- CD4- (ambas se convierten en Foxp3+ CD25+CD4+).
• Las células nTreg, cuando se activan, requieren coestimulación con CD28, mientras que las células iTreg requieren coestimulación con CTLA-4.
• Las células nTreg son específicas, modestamente, para el autoantígeno, mientras que las células iTreg reconocen alérgenos, bacterias comensales, antígenos tumorales, aloantígenos y autoantígenos en tejido inflamado.

Tolerancia en fisiología y medicina.

Tolerancia del aloinjerto

El reconocimiento inmunológico de antígenos que no son propios normalmente complica el trasplante y el injerto de tejido extraño de un organismo de la misma especie (aloinjertos), lo que da como resultado una reacción del injerto. Sin embargo, hay dos casos generales en los que se puede aceptar un aloinjerto. Una es cuando las células o el tejido se injertan en un sitio inmunoprivilegiado que está aislado de la vigilancia inmunológica (como en el ojo o los testículos) o tiene fuertes señales moleculares para prevenir una inflamación peligrosa (como en el cerebro). La segunda es cuando se ha inducido un estado de tolerancia, ya sea por exposición previa al antígeno del donante de forma que provoque tolerancia inmunológica en lugar de sensibilización en el receptor, o tras rechazo crónico. La exposición a largo plazo a un antígeno extraño del desarrollo fetal o del nacimiento puede resultar en el establecimiento de tolerancia central, En los casos habituales de trasplante, sin embargo, tal exposición previa temprana no es posible. No obstante, algunos pacientes aún pueden desarrollar tolerancia al aloinjerto al suspender toda la terapia inmunosupresora exógena, una condición conocida como tolerancia operativa. Se cree que las células Treg CD4+ Foxp3+, así como las células T reguladoras CD8+ CD28- que amortiguan las respuestas citotóxicas a los órganos injertados, desempeñan un papel. Además, los genes implicados en la función de las células NK y las células T γδ asociadas con la tolerancia se han implicado en pacientes con trasplante de hígado. Las firmas genéticas únicas de estos pacientes implican que su fisiología puede estar predispuesta a la tolerancia inmunológica.

El desarrollo fetal

El feto tiene una composición genética diferente a la de la madre, ya que también traduce los genes de su padre y, por lo tanto, el sistema inmunitario materno lo percibe como extraño. Las mujeres que han tenido varios hijos del mismo padre suelen tener anticuerpos contra los glóbulos rojos del padre y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).Sin embargo, el feto generalmente no es rechazado por la madre, lo que lo convierte esencialmente en un aloinjerto fisiológicamente tolerado. Se cree que los tejidos de la placenta que interactúan con los tejidos maternos no solo intentan escapar del reconocimiento inmunológico mediante la regulación a la baja de las proteínas MHC de identificación, sino que también inducen activamente una marcada tolerancia periférica. Las células del trofoblasto placentario expresan un antígeno leucocitario humano único (HLA-G) que inhibe el ataque de las células NK maternas. Estas células también expresan IDO, que reprime las respuestas de las células T maternas por falta de aminoácidos. Las CD tolerogénicas y los iTreg activados o los nTreg con reacción cruzada también suprimen las células T maternas específicas para los antígenos paternos.Algunas células Treg maternas también liberan proteínas similares al fibrinógeno 2 solubles (sFGL2), que suprimen la función de las CD y los macrófagos involucrados en la inflamación y la presentación de antígenos a las células T reactivas. Estos mecanismos en conjunto establecen un estado privilegiado inmunológico en la placenta que protege al feto.. Una ruptura en esta tolerancia periférica da como resultado un aborto espontáneo y pérdida fetal. (para más información, ver Tolerancia inmunológica en el embarazo).

El microbioma

La piel y el tracto digestivo de los humanos y muchos otros organismos están colonizados con un ecosistema de microorganismos que se conoce como microbioma. Aunque en los mamíferos existe una serie de defensas para mantener la microbiota a una distancia segura, incluido un muestreo constante y la presentación de antígenos microbianos por parte de las CD locales, la mayoría de los organismos no reaccionan contra los microorganismos comensales y toleran su presencia. Sin embargo, se montan reacciones a microbios patógenos y microbios que rompen las barreras fisiológicas. Se cree que la tolerancia inmune de la mucosa periférica, en particular, mediada por las células iTreg y las células presentadoras de antígeno tolerogénicas, es responsable de este fenómeno. En particular, las DC CD103+ intestinales especializadas que producen tanto TGF-β como ácido retinoico promueven eficazmente la diferenciación de las células iTreg en el tejido linfoide intestinal.Las células Foxp3-TR1 que producen IL-10 también se enriquecen en el revestimiento intestinal. Se cree que la ruptura de esta tolerancia es la base de la patogenia de las enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Tolerancia e hipersensibilidad oral

La tolerancia oral se refiere a un tipo específico de tolerancia periférica inducida por antígenos administrados por vía oral y expuestos a la mucosa intestinal y sus tejidos linfoides asociados. La hiposensibilidad inducida por la exposición oral es sistémica y puede reducir las reacciones de hipersensibilidad en ciertos casos. Los registros de 1829 indican que los indios americanos reducirían la hipersensibilidad por contacto de la hiedra venenosa al consumir hojas de especies relacionadas de Rhus; sin embargo, los intentos contemporáneos de usar la tolerancia oral para mejorar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y otras reacciones de hipersensibilidad han sido contradictorios. Los efectos sistémicos de la tolerancia oral pueden explicarse por la extensa recirculación de células inmunitarias preparadas en un tejido mucoso en otro tejido mucoso, lo que permite la extensión de la inmunidad mucosa. Probablemente ocurra lo mismo con las células que median la tolerancia inmunitaria de las mucosas.

La tolerancia oral puede depender de los mismos mecanismos de tolerancia periférica que limitan la inflamación a los antígenos bacterianos en el microbioma, ya que ambos involucran el tejido linfoide asociado al intestino. También puede haber evolucionado para prevenir reacciones de hipersensibilidad a las proteínas de los alimentos. Tiene una importancia inmunológica inmensa, ya que es un evento inmunológico natural continuo impulsado por un antígeno exógeno.

Las reacciones de alergia e hipersensibilidad en general se consideran tradicionalmente como reacciones equivocadas o excesivas del sistema inmunitario, posiblemente debido a mecanismos defectuosos o subdesarrollados de tolerancia periférica. Por lo general, las células Treg, TR1 y Th3 en las superficies mucosas suprimen las células auxiliares CD4 tipo 2, los mastocitos y los eosinófilos, que median la respuesta alérgica. Los déficits de células Treg o su localización en la mucosa se han relacionado con el asma y la dermatitis atópica. Se han realizado intentos para reducir las reacciones de hipersensibilidad mediante la tolerancia oral y otros medios de exposición repetida. La administración repetida del alérgeno en dosis que aumentan lentamente, por vía subcutánea o sublingual parece ser eficaz para la rinitis alérgica.La administración repetida de antibióticos, que pueden formar haptenos y causar reacciones alérgicas, también puede reducir las alergias a los antibióticos en los niños.

El microambiente tumoral

La tolerancia inmunitaria es un medio importante por el cual los tumores en crecimiento, que tienen proteínas mutadas y expresión alterada de antígenos, impiden la eliminación por parte del sistema inmunitario del huésped. Es bien sabido que los tumores son una población compleja y dinámica de células compuestas de células transformadas así como células del estroma, vasos sanguíneos, macrófagos tisulares y otros infiltrados inmunitarios. Todas estas células y sus interacciones contribuyen al cambio del microambiente tumoral, que el tumor manipula en gran medida para que sea inmunotolerante a fin de evitar la eliminación. Hay una acumulación de enzimas metabólicas que suprimen la proliferación y activación de células T, incluidas IDO y arginasa, y una alta expresión de ligandos inductores de tolerancia como FasL, PD-1, CTLA-4 y B7.Los anticuerpos monoclonales farmacológicos dirigidos contra algunos de estos ligandos han resultado eficaces en el tratamiento del cáncer. Las vesículas derivadas de tumores conocidas como exosomas también se han implicado en la promoción de la diferenciación de las células iTreg y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que también inducen la tolerancia periférica. Además de promover la tolerancia inmunológica, otros aspectos del microambiente ayudan en la evasión inmunológica y la inducción de la inflamación que promueve el tumor.

Evolución

Aunque la razón evolutiva exacta detrás del desarrollo de la tolerancia inmunológica no se conoce por completo, se cree que permite que los organismos se adapten a los estímulos antigénicos que estarán presentes constantemente en lugar de gastar recursos considerables para combatirlos repetidamente. La tolerancia en general se puede considerar como una estrategia de defensa alternativa que se enfoca en minimizar el impacto de un invasor en la aptitud del huésped, en lugar de destruir y eliminar al invasor. Dichos esfuerzos pueden tener un costo prohibitivo en la aptitud del anfitrión. En las plantas, donde se usó originalmente el concepto, la tolerancia se define como una norma de reacción de la aptitud del hospedador en un rango de cargas de parásitos, y se puede medir a partir de la pendiente de la línea que se ajusta a estos datos. La inmunotolerancia puede constituir un aspecto de esta estrategia de defensa, aunque se han descrito otros tipos de tolerancia tisular.

Las ventajas de la tolerancia inmunológica, en particular, se pueden ver en experimentos con ratones infectados con malaria, en los que los ratones más tolerantes tienen una mayor aptitud para una mayor carga de patógenos. Además, el desarrollo de la tolerancia inmunológica habría permitido que los organismos cosecharan los beneficios de tener un microbioma comensal sólido, como una mayor absorción de nutrientes y una menor colonización por bacterias patógenas.

Aunque parece que la existencia de la tolerancia es principalmente adaptativa, lo que permite un ajuste de la respuesta inmune a un nivel apropiado para el factor estresante dado, tiene importantes desventajas evolutivas. Algunos microbios infecciosos se aprovechan de los mecanismos de tolerancia existentes para evitar la detección y/o eliminación por parte del sistema inmunitario del huésped. La inducción de células T reguladoras, por ejemplo, se ha observado en infecciones con Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Brugia malayi y otros gusanos y parásitos. Otra desventaja importante de la existencia de tolerancia puede ser la susceptibilidad a la progresión del cáncer. Las células Treg inhiben las células NK antitumorales. La inyección de células Treg específicas para un antígeno tumoral también puede revertir el rechazo tumoral mediado experimentalmente basado en ese mismo antígeno. La existencia previa de mecanismos de inmunotolerancia debido a la selección por sus beneficios de fitness facilita su utilización en el crecimiento tumoral.

Compensaciones entre la tolerancia inmune y la resistencia

La tolerancia inmune contrasta con la resistencia. Tras la exposición a un antígeno extraño, el antígeno es eliminado por la respuesta inmunitaria estándar (resistencia) o el sistema inmunitario se adapta al patógeno, promoviendo en su lugar la tolerancia inmunitaria.

La resistencia generalmente protege al huésped a expensas del parásito, mientras que la tolerancia reduce el daño al huésped sin tener efectos negativos directos sobre el parásito. Cada estrategia tiene sus costos y beneficios únicos para la aptitud del anfitrión:

La evolución funciona para optimizar la aptitud del huésped, por lo que si se produce la eliminación o la tolerancia depende de cuál beneficiaría más al organismo en un escenario determinado. Si el antígeno proviene de un invasor raro y peligroso, los costos de tolerar su presencia son altos y es más beneficioso para el huésped eliminarlo. Por el contrario, si la experiencia (del organismo o de sus ancestros) ha demostrado que el antígeno es inocuo, sería más beneficioso tolerar la presencia del antígeno que pagar los costos de la inflamación.

A pesar de tener mecanismos tanto para la resistencia como para la tolerancia inmunitarias, cualquier organismo en general puede estar más sesgado hacia un fenotipo tolerante o resistente dependiendo de la variación individual en ambos rasgos debido a factores genéticos y ambientales. En ratones infectados con malaria, diferentes cepas genéticas de ratones caen claramente en un espectro de ser más tolerantes pero menos resistentes o más resistentes pero menos tolerantes. Los pacientes con enfermedades autoinmunes también suelen tener una firma genética única y ciertos factores de riesgo ambientales que los predisponen a la enfermedad. Esto puede tener implicaciones para los esfuerzos actuales para identificar por qué ciertos individuos pueden estar predispuestos o protegidos contra la autoinmunidad, la alergia, la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades similares.