Inmunoglobulina E
Inmunoglobulina E (IgE) es un tipo de anticuerpo (o inmunoglobulina (Ig) "isotipo") que se ha encontrado únicamente en mamíferos. La IgE es sintetizada por las células plasmáticas. Los monómeros de IgE constan de dos cadenas pesadas (cadena ε) y dos cadenas ligeras, y la cadena ε contiene cuatro dominios constantes similares a Ig (Cε1-Cε4). Se cree que la IgE es una parte importante de la respuesta inmune contra la infección por ciertos gusanos parásitos, incluidos Schistosoma mansoni, Trichinella espiralis y Fasciola hepatica.. La IgE también se utiliza durante la defensa inmune contra ciertos parásitos protozoarios como Plasmodium falciparum. La IgE puede haber evolucionado como una defensa para proteger contra los venenos.
La IgE también tiene un papel esencial en la hipersensibilidad tipo I, que se manifiesta en diversas enfermedades alérgicas, como el asma alérgica, la mayoría de los tipos de sinusitis, la rinitis alérgica, las alergias alimentarias y tipos específicos de urticaria crónica y dermatitis atópica. La IgE también desempeña un papel fundamental en las respuestas a los alérgenos, como reacciones anafilácticas a fármacos, picaduras de abeja y preparaciones de antígenos utilizadas en la inmunoterapia de desensibilización.
Aunque la IgE suele ser el isotipo menos abundante, los niveles séricos de IgE en un individuo normal ("no atópico") son sólo el 0,05 % de la concentración de Ig, en comparación con el 75 % de las IgG a los 10 años. mg/ml, y son los isotipos responsables de la mayor parte de la respuesta inmune adaptativa clásica: es capaz de desencadenar anafilaxia, una de las reacciones inmunológicas más rápidas y graves.
Descubrimiento
La IgE fue descubierta simultáneamente en 1966 y 1967 por dos grupos independientes: Kimishige Ishizaka y su esposa Teruko Ishizaka en el Instituto y Hospital de Investigación del Asma Infantil de Denver, Colorado, y por Gunnar Johansson y Hans Bennich en Uppsala, Suecia. Su artículo conjunto se publicó en abril de 1969.
Receptores
La IgE prepara la respuesta alérgica mediada por IgE uniéndose a los receptores Fc que se encuentran en la superficie de los mastocitos y basófilos. Los receptores Fc también se encuentran en eosinófilos, monocitos, macrófagos y plaquetas en humanos. Hay dos tipos de receptores Fcε:
- FcεRI (receptor tipo I Fcε), el receptor IgE de alta afinidad
- FcεRII (receptor Fcε tipo II), también conocido como CD23, el receptor IgE de baja afinidad
La IgE puede regular positivamente la expresión de ambos tipos de receptores Fcε. FcεRI se expresa en mastocitos, basófilos y células dendríticas presentadoras de antígenos tanto en ratones como en humanos. La unión de antígenos a la IgE ya unida por el FcεRI en los mastocitos provoca el entrecruzamiento de la IgE unida y la agregación del FcεRI subyacente, lo que lleva a la desgranulación (la liberación de mediadores) y la secreción de varios tipos de citocinas tipo 2 como la interleucina. (IL)-3 y el factor de células madre (SCF), que ayudan a los mastocitos a sobrevivir y acumularse en el tejido, e IL-4, IL-5, IL-13 e IL-33, que a su vez activan el grupo 2- Células linfoides innatas (ILC2 o células auxiliares naturales). Los basófilos comparten un progenitor hematopoyético común con los mastocitos; tras la reticulación de su IgE unida a la superficie por antígenos, también liberan citocinas tipo 2, incluidas IL-4 e IL-13, y otros mediadores inflamatorios. El receptor de baja afinidad (FcεRII) siempre se expresa en las células B; pero la IL-4 puede inducir su expresión en las superficies de macrófagos, eosinófilos, plaquetas y algunas células T.
Función
Hipótesis del parásito
El isotipo IgE ha coevolucionado con los basófilos y los mastocitos en la defensa contra parásitos como los helmintos (como el esquistosoma), pero también puede ser eficaz en infecciones bacterianas. Las investigaciones epidemiológicas muestran que el nivel de IgE aumenta cuando se infectan con Schistosoma mansoni, Necator americanus y nematodos en humanos. Lo más probable es que sea beneficioso para eliminar los anquilostomas del pulmón.
Hipótesis de la toxina de la enfermedad alérgica
En 1981, Margie Profet sugirió que las reacciones alérgicas habían evolucionado como una última línea de defensa para proteger contra los venenos. Aunque controvertido en ese momento, un nuevo trabajo respalda algunas de las ideas de Profet sobre el papel adaptativo de las alergias como defensa contra las toxinas nocivas.
En 2013 se descubrió que los anticuerpos IgE desempeñan un papel esencial en la resistencia adquirida a los venenos de las abejas melíferas y de la víbora de Russell. Los autores concluyeron que "una pequeña dosis de veneno de abeja confería inmunidad a una dosis mucho mayor y fatal" y "este tipo de respuesta inmune adaptativa asociada a IgE, específica del veneno, se desarrolló, al menos en términos evolutivos, para proteger al huésped contra cantidades potencialmente tóxicas de veneno, como sucedería si el animal se encontrara con un nido completo de veneno". abejas o en caso de mordedura de serpiente". El principal alérgeno del veneno de abeja (fosfolipasa A2) induce respuestas inmunes Th2, asociadas con la producción de anticuerpos IgE, que pueden "aumentar la resistencia de los ratones a la exposición a dosis potencialmente letales".
Cáncer
Aunque aún no se comprende bien, la IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento del cáncer por parte del sistema inmunológico, en el que la estimulación de una fuerte respuesta citotóxica contra células que muestran sólo pequeñas cantidades de marcadores tempranos de cáncer sería beneficioso. Si este fuera el caso, los tratamientos anti-IgE como el omalizumab (para las alergias) podrían tener algunos efectos secundarios indeseables. Sin embargo, un estudio reciente, que se realizó sobre la base de un análisis conjunto utilizando datos completos de 67 ensayos clínicos de fase I a IV de omalizumab en diversas indicaciones, concluyó que es poco probable que exista una relación causal entre la terapia con omalizumab y la malignidad.
Papel en la enfermedad
Las personas atópicas pueden tener hasta diez veces el nivel normal de IgE en la sangre (al igual que quienes padecen el síndrome de hiper-IgE). Sin embargo, esto puede no ser un requisito para que se presenten síntomas, como se ha observado en asmáticos con niveles normales de IgE en la sangre; investigaciones recientes han demostrado que la producción de IgE puede ocurrir localmente en la mucosa nasal.
La IgE que puede reconocer específicamente un alérgeno (normalmente se trata de una proteína, como el ácaro del polvo Der p 1, el gato Fel d 1, el polen de hierba o ambrosía, etc.) tiene una interacción única y duradera con su alta afinidad. receptor FcεRI para que los basófilos y los mastocitos, capaces de mediar reacciones inflamatorias, queden "preparados", listos para liberar sustancias químicas como histamina, leucotrienos y ciertas interleucinas. Estas sustancias químicas causan muchos de los síntomas que asociamos con la alergia, como constricción de las vías respiratorias en el asma, inflamación local en el eccema, aumento de la secreción mucosa en la rinitis alérgica y aumento de la permeabilidad vascular, se supone, para permitir que otras células inmunitarias accedan a los tejidos., pero que puede provocar una caída potencialmente mortal de la presión arterial como en la anafilaxia.
Se sabe que la IgE está elevada en diversos trastornos autoinmunes como el LES, la artritis reumatoide (AR) y la psoriasis, y se teoriza que tiene importancia patogénica en el LES y la AR al provocar una reacción de hipersensibilidad.
Se cree que la regulación de los niveles de IgE mediante el control de la diferenciación de células B a células plasmáticas secretoras de anticuerpos implica la función de "baja afinidad" receptor FcεRII o CD23. CD23 también puede facilitar la presentación de antígenos, un mecanismo dependiente de IgE mediante el cual las células B que expresan CD23 pueden presentar alérgenos (y estimular) células T colaboradoras específicas, lo que provoca la perpetuación de una respuesta Th2. una de cuyas características es la producción de más anticuerpos.
Papel en el diagnóstico
El diagnóstico de alergia se realiza con mayor frecuencia revisando el historial médico de una persona y encontrando un resultado positivo para la presencia de IgE específica del alérgeno al realizar un análisis de sangre o piel. La prueba de IgE específica es la prueba probada para la detección de alergias; La evidencia no muestra que las pruebas indiscriminadas de IgE o las pruebas de inmunoglobulina G (IgG) puedan respaldar el diagnóstico de alergia.
Fármacos dirigidos a la vía de la IgE
Actualmente, las enfermedades alérgicas y el asma generalmente se tratan con uno o más de los siguientes medicamentos: (1) antihistamínicos y antileucotrienos, que antagonizan los mediadores inflamatorios histamina y leucotrienos, (2) corticosteroides locales o sistémicos (orales o inyectables), que suprimen un amplio espectro de mecanismos inflamatorios, (3) broncodilatadores de acción corta o prolongada, que relajan el músculo liso de las vías respiratorias constreñidas en el asma, o (4) estabilizadores de mastocitos, que inhiben la desgranulación de los mastocitos que normalmente es desencadenada por la IgE -unión en FcεRI. Se sabe que el uso prolongado de corticosteroides sistémicos causa muchos efectos secundarios graves y es aconsejable evitarlos si hay terapias alternativas disponibles.
La IgE, la vía de síntesis de IgE y la vía alérgica/inflamatoria mediada por IgE son objetivos importantes para intervenir en los procesos patológicos de alergia, asma y otras enfermedades mediadas por IgE. La vía de diferenciación y maduración de los linfocitos B que finalmente genera células plasmáticas secretoras de IgE pasa por los pasos intermedios de los linfoblastos B que expresan IgE e implica la interacción con las células B de memoria que expresan IgE. Tanox, una empresa de biotecnología con sede en Houston, Texas, propuso en 1987 que al atacar la IgE unida a la membrana (mIgE) en los linfoblastos B y las células B de memoria, esas células pueden lisarse o regularse negativamente, logrando así la inhibición de la producción de IgE específica de antígeno y, por lo tanto, un cambio del equilibrio inmunológico hacia mecanismos no IgE. Se desarrollaron dos enfoques dirigidos a la vía de la IgE y ambos se encuentran en desarrollo activo. En el primer enfoque, el fármaco de anticuerpos anti-IgE omalizumab (nombre comercial Xolair) reconoce la IgE que no está unida a sus receptores y se usa para neutralizar o absorber la IgE existente y evitar que se una a los receptores de los mastocitos y basófilos. Xolair ha sido aprobado en muchos países para el tratamiento del asma alérgica grave y persistente. También fue aprobado en marzo de 2014 en la Unión Europea y los EE. UU. para el tratamiento de la urticaria crónica espontánea, que no puede tratarse adecuadamente con antihistamínicos H1. En el segundo enfoque, se han preparado y están bajo investigación anticuerpos específicos para un dominio de 52 residuos de aminoácidos, denominado CεmX o M1' (M1 prime), presente sólo en mIgE humana en células B y no en IgE libre y soluble. Desarrollo clínico para el tratamiento de la alergia y el asma. Un anticuerpo humanizado anti-M1', quilizumab, se encuentra en ensayo clínico de fase IIb.
En 2002, investigadores de la División Randall de Biofísica Celular y Molecular determinaron la estructura de la IgE. La comprensión de esta estructura (que es atípica de otros isotipos por ser muy curvada y asimétrica) y de la interacción de la IgE con el receptor FcεRI permitirá el desarrollo de una nueva generación de fármacos para la alergia que busquen interferir con la interacción IgE-receptor. Quizás sea posible diseñar tratamientos más baratos que los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, fármacos de molécula pequeña) que utilicen un enfoque similar para inhibir la unión de la IgE a su receptor.