Inmunodeficiencia variable común

La Inmunodeficiencia variable común (IDCV) es un trastorno inmunitario congénito caracterizado por infecciones recurrentes y niveles bajos de anticuerpos, específicamente en inmunoglobulinas (Ig) de tipo IgG, IgM e IgA. . Los síntomas generalmente incluyen alta susceptibilidad a patógenos, enfermedad pulmonar crónica, así como inflamación e infección del tracto gastrointestinal.

CVID afecta a hombres y mujeres por igual. La afección se puede encontrar en niños o adolescentes pero generalmente no se diagnostica o reconoce hasta la edad adulta. La edad promedio del diagnóstico es de entre 20 y 50 años.

Sin embargo, los síntomas varían mucho entre las personas. "variable" se refiere a las manifestaciones clínicas heterogéneas de este trastorno, que incluyen infecciones bacterianas recurrentes, mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y linfoma, así como enfermedades gastrointestinales. La IDVC es una enfermedad que dura toda la vida.

Signos y complicaciones

Los síntomas de CVID varían entre los afectados. Sus principales características son la hipogammaglobulinemia y las infecciones recurrentes. La hipogammaglobulinemia se manifiesta como una disminución significativa de los niveles de anticuerpos IgG, generalmente junto con los anticuerpos IgA; Los niveles de anticuerpos IgM también disminuyen en aproximadamente la mitad de los afectados.

Complicaciones infecciosas

Las personas con inmunodeficiencia común variable tienen problemas para combatir las infecciones debido a la falta de anticuerpos producidos, que normalmente resisten a los microbios invasores. Las infecciones también son la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con IDVC. Debido al desarrollo deficiente de anticuerpos, la vacunación no es eficaz para los pacientes con CVID.

La prevalencia de complicaciones bacterianas (42%) es mayor en comparación con las virales (25%), parasitarias (19%) o fúngicas (3%). Las infecciones bacterianas recurrentes se encuentran generalmente en las zonas superiores e inferiores del tracto respiratorio y en el tracto gastrointestinal. Muchos de los que tienen una infección pulmonar recurrente informan que desarrollan enfermedades pulmonares crónicas y complicaciones potencialmente mortales en el futuro.

Las infecciones comunes incluyen:

• Neumonía
• Infecciones de oído
• Sinusitis
• Tos crónica (que dura de unas semanas a muchos meses)
• Infecciones gastrointestinales

Los microorganismos que con mayor frecuencia causan infecciones en la IDVC son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Los patógenos aislados con menos frecuencia de los afectados incluyen Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, respectivamente Giardia lamblia, Sallmonela sp., Campylobacter jejuni para el tracto gastrointestinal.

Las infecciones afectan principalmente al tracto respiratorio (nariz, senos nasales, bronquios, pulmones) y al tracto gastrointestinal; también pueden ocurrir en otros sitios, como los ojos, la piel y los oídos. Estas infecciones responden a los antibióticos, pero pueden reaparecer al suspenderlos. Las bronquiectasias pueden desarrollarse cuando las infecciones pulmonares recurrentes y graves no se tratan.

Las infecciones o inflamación gastrovasculares son muy comunes en las personas con IDVC. Los signos de una infección gastrovascular incluyen dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Muchas personas con IDVC tienen una capacidad disminuida para absorber nutrientes, incluidas vitaminas, proteínas, minerales, grasas y azúcar, dentro del tracto digestivo.

Trastornos autoinmunes

La IDVC se asocia frecuentemente con una variedad de enfermedades autoinmunes. Podrían presentarse como la primera o única manifestación clínica de la enfermedad. La prevalencia informada de autoinmunidad osciló entre el 14% y el 54% en pacientes con IDCV y es mayor en el género femenino. Los trastornos autoinmunes más comunes observados en la IDVC son la citopenia autoinmune, la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), la AIHA y la neutropenia. Además, en la IDCV también se describieron trastornos autoinmunes endocrinológicos (diabetes dependiente de inzulina, tiroiditis autoinmune), gastrointestinales (anemia, enteropatía autoinmune), dermatológicos (psoriasis, vitíligo) y reumatológicos.

La razón de una prevalencia tan alta de autoinmunidad en personas con IDVC no se comprende completamente. Los pacientes con IDCV con autoinmunidad muestran una disminución del número de células T reguladoras inmunosupresoras (Treg) y un proceso de selección alterado de anticuerpos autorreactivos, lo que sugiere el posible mecanismo.

Malignidad y CVID

Los pacientes con IDCV tienen un riesgo de 5 a 12 veces mayor que la población general. Las neoplasias malignas más frecuentes son el linfoma no Hodgkin (LNH), el carcinoma gástrico y la leucemia.

Enteropatía

Existe un amplio espectro de patología e inflamación gastrointestinal no infecciosa en la IDVC que forma parte de la desregulación inmunitaria general que afecta a los pacientes con IDVC.

La inflamación gastrointestinal superior más común es la gastritis crónica, que en casos raros puede convertirse en cáncer gástrico, y la inflamación duodenal que se asemeja a la enfermedad celíaca. La inflamación que afecta el tracto gastrointestinal inferior es heterogénea y a menudo se caracteriza como una colitis inespecífica.

Estudios recientes han sugerido un papel de la microbiota intestinal en la etiología de la CVID y la reducción de la IgA mucosa en la enteropatía por CVID. El grupo heterogéneo de pacientes dificulta encontrar motivos comunes para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal en la IDVC.

Otras complicaciones

Debido a cambios en el desarrollo de las células B, algunas personas con IDVC tienen acumulaciones de linfocitos en los tejidos linfoides. Esto puede provocar una inflamación leve o grave de los ganglios linfáticos o inflamación del bazo.

La infiltración linfocítica en los tejidos puede causar agrandamiento de los ganglios linfáticos (linfadenopatía), del bazo (esplenomegalia) y del hígado (hepatomegalia), así como la formación de granulomas. En el pulmón, esto se conoce como enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica.

La ansiedad y la depresión pueden ocurrir como resultado de lidiar con los otros síntomas.

Los pacientes con IDVC generalmente se quejan de fatiga intensa.

Patogenia de la IDCV

Defectos genéticos

Los factores causantes de la CVID no se conocen completamente. Las mutaciones genéticas pueden identificarse como la causa de la enfermedad en aproximadamente el 10% de las personas, mientras que la herencia familiar representa del 10 al 25% de los casos. En lugar de surgir de una única mutación genética, la IDVC parece ser el resultado de una variedad de mutaciones que contribuyen todas a una falla en la producción de anticuerpos.

Se han identificado mutaciones en los genes que codifican ICOS, TACI, CD19, CD20, CD21, CD80 y BAFFR como causantes de CVID. La susceptibilidad a CVID también puede estar relacionada con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del genoma, particularmente con los haplotipos DR-DQ. Recientemente se ha demostrado que una mutación en el gen NFKB2 causa síntomas similares a los de la CVID en un modelo murino. Sin embargo, aún no se ha establecido la frecuencia de esta mutación NFKB2 en la población con CVID.

Factor epigenético

Varios estudios recientes han descrito un papel potencial del factor epigenético (incluida la metilación del ADN, la modulación de la cromatina y las histonas y también los ARN no codificantes) en la patogénesis de la CVID.

Anomalías de las células inmunitarias

Hay varias anomalías descritas en pacientes con IDCV relacionadas con el recuento de (sub)poblaciones celulares particulares.

La mayoría de los pacientes con IDCV tienen recuentos de células B normales, lo que sugiere que la producción alterada de anticuerpos es principalmente un defecto en el proceso de diferenciación de las células B en células plasmáticas y de memoria.

También hay anomalías de las células T en la IDVC, incluidos recuentos, porcentajes, marcadores de superficie y diferencias funcionales.

Diagnóstico

Según un estudio de registro europeo, la edad media de aparición de los síntomas fue 26,3 años. Según los criterios establecidos por ESID (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) y PAGID (Grupo Panamericano de Inmunodeficiencia), se diagnostica CVID si:

• la persona presenta una marcada disminución de los niveles de IgG séricos (§4.5 g/L) y una marcada disminución por debajo del límite inferior de la normalidad para la edad en al menos uno de los isotipos IgM o IgA;
• la persona tiene cuatro años o más;
• la persona carece de una respuesta inmunitaria anticuerpo a los antígenos de proteínas o la inmunización.

El diagnóstico se realiza principalmente por exclusión, es decir, se deben excluir causas alternativas de hipogammaglobulinemia, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, antes de poder realizar un diagnóstico de IDCV.

El diagnóstico es difícil debido a la diversidad de fenotipos observados en personas con IDVC. Por ejemplo, los niveles de inmunoglobulina sérica en personas con IDVC varían mucho. Generalmente, las personas se pueden agrupar de la siguiente manera: sin producción de inmunoglobulinas, solo producción de inmunoglobulina (Ig) M o producción normal de IgM e IgG. Además, el número de células B también es muy variable. El 12% de las personas no tienen células B detectables, el 12% tienen células B reducidas y el 54% están dentro del rango normal. En general, las personas con IDVC muestran frecuencias más altas de células B ingenuas y frecuencias más bajas de células B de memoria con cambio de clase. Las frecuencias de otras poblaciones de células B, como las células B de memoria IgD, las células B de transición y las células B CD21, también se ven afectadas y se asocian con características específicas de la enfermedad. Aunque a menudo se piensa que la IDVC es una enfermedad mediada por inmunoglobulinas séricas y células B, las células T pueden mostrar un comportamiento anormal. Los individuos afectados suelen presentar bajas frecuencias de CD4⁺, un marcador de células T, y disminución de la circulación de células T reguladoras y células iNKT. En particular, aproximadamente el 10 % de las personas presentan recuentos de células T CD4⁺ inferiores a 200 células/mm³; este fenotipo particular de CVID se ha denominado LOCID (inmunodeficiencia combinada de aparición tardía) y tiene un peor pronóstico que la CVID clásica.

Tipos

Se han identificado los siguientes tipos de IDVC, que corresponden a mutaciones en diferentes segmentos genéticos:

Tratamiento

Las opciones de tratamiento son limitadas y generalmente incluyen terapia de reemplazo de inmunoglobulinas de por vida. Se cree que esta terapia ayuda a reducir las infecciones bacterianas. Este tratamiento por sí solo no es del todo eficaz y muchas personas todavía experimentan otros síntomas, como enfermedad pulmonar y síntomas inflamatorios no infecciosos. Este tratamiento repone los subtipos de Ig de los que carece la persona, se administra a intervalos frecuentes durante toda la vida y se cree que ayuda a reducir las infecciones bacterianas y estimular la función inmunológica. Antes de comenzar la terapia, las donaciones de plasma se analizan para detectar patógenos conocidos transmitidos por la sangre, luego se combinan y se procesan para obtener muestras concentradas de IgG. Las infusiones se pueden administrar de tres formas diferentes: por vía intravenosa (IgIV), por vía subcutánea (SCIg) e intramuscular (IMIg).

La administración de inmunoglobulinas intravenosas requiere la inserción de una cánula o aguja en una vena, generalmente en los brazos o las manos. Debido a que se utiliza un producto altamente concentrado, las infusiones de IgIV se realizan cada tres o cuatro semanas. Las infusiones subcutáneas liberan lentamente el suero de Ig debajo de la piel, nuevamente a través de una aguja, y se realizan cada semana. Las infusiones intramusculares ya no se utilizan mucho, ya que pueden ser dolorosas y es más probable que provoquen reacciones.

Las personas a menudo experimentan efectos secundarios adversos con las infusiones de inmunoglobulinas, que incluyen:

• inflamación en el sitio de inserción (común en SCIG)
• chills
• dolor de cabeza
• náuseas (común en IVIG)
• fatiga (común en IVIG)
• dolores musculares o dolor articular
• fiebre (común en IVIG y rara en SCIG)
• colmenas (rare)
• eventos trombóticos (raro)
• meningitis aseptica (rare, más común en personas con SLE)
• shock anafiláctico (muy raro)

Además de la terapia de reemplazo de Ig, el tratamiento también puede implicar supresores inmunes para controlar los síntomas autoinmunes de la enfermedad y esteroides de dosis altas como corticosteroides. En algunos casos, los antibióticos se utilizan para combatir la enfermedad pulmonar crónica resultante de CVID. Las perspectivas para las personas varían mucho dependiendo de su nivel de daño pulmonar y de otro órgano antes del diagnóstico y tratamiento.

Epidemiología

La CVID tiene una prevalencia estimada de aproximadamente 1:50.000 en caucásicos. La enfermedad parece ser menos prevalente entre los asiáticos y los afroamericanos. Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados; sin embargo, entre los niños predominan los niños. Un estudio reciente de personas en Europa con inmunodeficiencias primarias encontró que el 30% tenía CVID en lugar de una inmunodeficiencia diferente. Entre el 10% y el 25% de las personas heredan la enfermedad, generalmente mediante herencia autosómica dominante. Dada la rareza de la enfermedad, todavía no es posible generalizar sobre su prevalencia entre los grupos étnicos y raciales. La CVID acorta la esperanza de vida, pero actualmente ningún estudio registra una edad media. Un estudio sugiere que la edad promedio de muerte para hombres y mujeres es 42 y 44 años, respectivamente, pero la mayoría de los pacientes involucrados en el estudio todavía están vivos. Aquellas personas con trastornos concomitantes tuvieron el peor pronóstico (50% de supervivencia 33 años después del diagnóstico), y aquellos con infecciones frecuentes causadas únicamente por CVID tuvieron las tasas de supervivencia más largas, y otro estudio indicó una esperanza de vida casi igual a la de la población general del Reino Unido. Además, las personas con IDCV con una o más complicaciones no infecciosas tienen un riesgo de muerte 11 veces mayor en comparación con las personas que solo tienen infecciones.

Historia

Las inmunodeficiencias comprenden muchas enfermedades y son defectos genéticos que afectan al sistema inmunológico. Hay aproximadamente 150 inmunodeficiencias que abarcan más de 120 defectos genéticos. A Charles Janeway Sr. generalmente se le atribuye la primera descripción de un caso de IDCV en 1953. El caso involucró a un hombre de 39 años que tenía infecciones recurrentes, bronquiectasias y meningitis. Desde entonces, la CVID se ha convertido en la clase predominante de deficiencias primarias de anticuerpos. Se cree que afecta a entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 50.000 personas en todo el mundo. Aunque se describió en 1953, no existió una definición estándar para IDCV hasta la década de 1990, lo que provocó una confusión generalizada durante el diagnóstico. Durante la década de 1990, la Sociedad Europea de Inmunodeficiencia (ESID) y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencia (PAGID) desarrollaron criterios de diagnóstico para la enfermedad, incluida la edad mínima de diagnóstico y la necesidad de excluir otras afecciones. Desde su publicación en 1999 se han modificado algunos criterios, como el aumento de la edad mínima de diagnóstico.

Investigación

La investigación actual tiene como objetivo estudiar grandes cohortes de personas con IDVC en un intento de comprender mejor la edad de aparición, así como el mecanismo, los factores genéticos y la progresión de la enfermedad.

La financiación para la investigación en los EE. UU. la proporcionan los Institutos Nacionales de Salud. La investigación clave en el Reino Unido fue financiada anteriormente por la Asociación de Inmunodeficiencia Primaria (PiA) hasta su cierre en enero de 2012, y la financiación se recauda a través de la campaña anual Jeans for Genes. Los esfuerzos actuales están dirigidos a estudiar lo siguiente:

• Causas de complicaciones. Poco se sabe acerca de por qué tales complicaciones surgen durante el tratamiento.
• Bajo factores genéticos. Aunque se han identificado muchos polimorfismos y mutaciones, sus respectivos roles en el desarrollo CVID son mal entendidos y no representados en todas las personas con CVID.
• Encontrar nuevas formas de estudiar CVID. Dado que CVID surge de más de un gen, es poco probable que los métodos de eliminación de genes sean útiles. Es necesario buscar polimorfismos relacionados con la enfermedad mediante la detección de grandes poblaciones de personas con CVID, pero esto es difícil dada la rareza de la enfermedad.