Inmunodeficiencia primaria

Las inmunodeficiencias primarias son trastornos en los que falta una parte del sistema inmunitario del cuerpo o no funciona con normalidad. Para que se considere una inmunodeficiencia primaria (IDP), la deficiencia inmunitaria debe ser congénita, no causada por factores secundarios como otras enfermedades, tratamientos farmacológicos o exposición ambiental a toxinas. La mayoría de las inmunodeficiencias primarias son trastornos genéticos; la mayoría se diagnostican en niños menores de un año, aunque las formas más leves pueden no reconocerse hasta la edad adulta. Si bien hay más de 430 errores innatos de inmunidad (IEI) reconocidos en 2019, la gran mayoría de los cuales son IDP, la mayoría son muy poco frecuentes. Aproximadamente 1 de cada 500 personas en los Estados Unidos nacen con una inmunodeficiencia primaria. Las inmunodeficiencias pueden provocar infecciones persistentes o recurrentes, trastornos autoinflamatorios, tumores y trastornos de varios órganos. Actualmente, hay tratamientos limitados disponibles para estas afecciones; la mayoría son específicos para un tipo particular de IDP. Actualmente, se está evaluando el uso de trasplantes de células madre (TCMH) y terapias genéticas experimentales como vías de tratamiento en subconjuntos limitados de IDP.

Los síntomas precisos de una inmunodeficiencia primaria dependen del tipo de defecto. En general, los síntomas y signos que llevan al diagnóstico de una inmunodeficiencia incluyen infecciones recurrentes o persistentes o retraso del desarrollo como resultado de una infección. En ciertas afecciones pueden estar presentes problemas orgánicos específicos (por ejemplo, enfermedades que afectan la piel, el corazón, el desarrollo facial y el sistema óseo). Otras predisponen a enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos del cuerpo, o tumores (a veces formas específicas de cáncer, como el linfoma). La naturaleza de las infecciones, así como las características adicionales, pueden proporcionar pistas sobre la naturaleza exacta del defecto inmunitario.

Por definición, las deficiencias inmunitarias primarias se deben a causas genéticas. Pueden ser resultado de un único defecto genético, pero la mayoría son multifactoriales. Pueden ser causadas por herencia recesiva o dominante. Algunas son latentes y requieren un determinado desencadenante ambiental para manifestarse, como la presencia en el entorno de un alérgeno reactivo. Otros problemas se hacen evidentes debido al envejecimiento de los procesos de mantenimiento corporal y celular.

Las pruebas básicas que se realizan cuando se sospecha una inmunodeficiencia deben incluir un hemograma completo (que incluya recuentos precisos de linfocitos y granulocitos) y los niveles de inmunoglobulina (los tres tipos de anticuerpos más importantes: IgG, IgA e IgM).

Se realizan otras pruebas según el trastorno sospechado:

• Quantification of the different types of mononuclear cells in the blood (i.e. linfocitos and monocytes): different groups of T linfocitos ( dependent on their cell surface markers, e.g. CD4+, CD8+, CD3+, TCRαβ and TCRγδ), groups of B linfocitos (CD19, CD20, CD21 and immunoglobulcytes), natural killer cells and
• Pruebas para función celular T: pruebas de la piel para hipersensibilidad de tipo retardado, respuestas celulares a los mitogenos y células alogénicas, producción de citoquinas por células
• Pruebas para función celular B: anticuerpos para inmunizaciones rutinarias e infecciones adquiridas comúnmente, cuantificación de subclases IgG
• Pruebas para función de fagocito: reducción de cloruro de tetrazolio azul nitro, ensayos de quimiotaxis, actividad bactericida.

Debido a la rareza de muchas inmunodeficiencias primarias, muchas de las pruebas mencionadas anteriormente son altamente especializadas y tienden a realizarse en laboratorios de investigación.

En 1999 se acordaron los criterios para el diagnóstico. Por ejemplo, se puede diagnosticar una deficiencia de anticuerpos en presencia de inmunoglobulinas bajas, infecciones recurrentes y falta de desarrollo de anticuerpos tras la exposición a antígenos. Los criterios de 1999 también distinguen entre "definitivo", "probable" y "posible" en el diagnóstico de inmunodeficiencia primaria. El diagnóstico "definitivo" se realiza cuando es probable que en 20 años el paciente tenga una probabilidad >98% de que se realice el mismo diagnóstico; este nivel de diagnóstico se puede lograr con la detección de una mutación genética o anomalías circunstanciales muy específicas. El diagnóstico "probable" se realiza cuando no se puede realizar un diagnóstico genético, pero el paciente tiene todas las demás características de una enfermedad particular; la probabilidad de que se realice el mismo diagnóstico 20 años después se estima en 85-97%. Finalmente, se hace un diagnóstico "posible" cuando el paciente presenta sólo algunas de las características de una enfermedad, pero no todas.

Existen muchas formas de EIP. La Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas reconoce nueve clases de inmunodeficiencias primarias, que suman más de 120 afecciones. Una actualización de 2014 de la guía de clasificación agregó una novena categoría y 30 nuevos defectos genéticos a partir de la versión anterior de 2009. A partir de 2019, se han identificado aproximadamente 430 formas de EIP.

Las distintas formas de EIP tienen mecanismos diferentes. Las clasificaciones aproximadas de las afecciones las dividen en trastornos de la inmunidad humoral, trastornos de las células T y B, trastornos fagocíticos y trastornos del complemento.

La mayoría de las formas de EIP son muy raras. La deficiencia de IgA es una excepción y se presenta en 1 de cada 500 personas. Algunas de las formas de EIP observadas con más frecuencia incluyen la inmunodeficiencia variable común, la inmunodeficiencia combinada grave, la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome de DiGeorge, la ataxia-telangiectasia,

El tratamiento de las inmunodeficiencias primarias depende en primer lugar de la naturaleza de la anomalía. El tratamiento somático de los defectos principalmente genéticos está en sus primeras etapas. Por lo tanto, la mayoría de los tratamientos son pasivos y paliativos, y se dividen en dos modalidades: control de las infecciones y refuerzo del sistema inmunológico.

Puede ser recomendable reducir la exposición a los patógenos y, en muchas situaciones, se pueden recomendar antibióticos o antivirales profilácticos.

En caso de inmunodeficiencia humoral, puede estar disponible una terapia de reemplazo de inmunoglobulina en forma de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o inmunoglobulina subcutánea (SCIG). La profilaxis antibiótica también se utiliza comúnmente para prevenir infecciones del tracto respiratorio en estos pacientes.

En casos de trastornos autoinmunes, se pueden prescribir terapias inmunosupresoras como corticosteroides.

Para las inmunodeficiencias primarias causadas por mutaciones genéticas no existe una terapia causal que pueda "reparar" la mutación. Aunque sí existe una opción terapéutica, la terapia génica, que se ha estado probando para algunas deficiencias inmunitarias que afectan al sistema hematopoyético. En las últimas dos décadas hubo algunos tratamientos exitosos de pacientes con inmunodeficiencias primarias específicas, incluyendo la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID), el síndrome de Wiskott-Aldrich y enfermedades metabólicas como la leucodistrofia.

La terapia génica evolucionó en los años 90, desde el uso de vectores gammaretrovirales hasta plataformas de vectores autoinactivantes más específicos alrededor de 2006. Los vectores virales insertan aleatoriamente sus secuencias en los genomas. Sin embargo, rara vez se utiliza debido al riesgo de desarrollar leucemia de células T postratamiento como resultado de la interferencia de genes supresores de tumores y por cuestiones éticas. Pero el progreso en la terapia génica es prometedor para el futuro del tratamiento de inmunodeficiencias primarias.

Una encuesta realizada en 10.000 hogares estadounidenses reveló que la prevalencia de inmunodeficiencia primaria diagnosticada se acerca a 1 en 1200. Esta cifra no tiene en cuenta a las personas con defectos leves del sistema inmunológico que no han recibido un diagnóstico formal.

Las formas más leves de inmunodeficiencia primaria, como la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A, son bastante comunes y se dan en grupos aleatorios de personas (como donantes de sangre sanos) con una incidencia de 1:600. Otros trastornos son claramente menos comunes y se han notificado incidencias de entre 1:100.000 y 1:2.000.000.

El trasplante de médula ósea puede ser posible en casos de inmunodeficiencia combinada grave y otras inmunodeficiencias graves.

La terapia con linfocitos T específicos de virus (VST) se utiliza en pacientes que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas que ha resultado infructuoso. Es un tratamiento que ha resultado eficaz para prevenir y tratar infecciones virales después de un TPH. La terapia con VST utiliza células T activas de donantes que se aíslan de células T alorreactivas que han demostrado inmunidad contra uno o más virus. Estas células T de donantes a menudo causan la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda, un tema de investigación en curso. Los VST se han producido principalmente mediante cultivos ex vivo y mediante la expansión de linfocitos T después de la estimulación con antígenos virales. Esto se lleva a cabo utilizando células presentadoras de antígeno derivadas del donante. Estos nuevos métodos han reducido el tiempo de cultivo a 10-12 días mediante el uso de citocinas específicas de donantes adultos o sangre del cordón umbilical sin virus. Este tratamiento es mucho más rápido y con una tasa de éxito sustancialmente mayor que los 3-6 meses que lleva realizar un TPH en un paciente diagnosticado con una inmunodeficiencia primaria. Las terapias con linfocitos T todavía se encuentran en la etapa experimental; pocas están incluso en ensayos clínicos, ninguna ha sido aprobada por la FDA y su disponibilidad en la práctica clínica puede tardar años o incluso una década o más.

Las células madre pluripotentes inducidas obtenidas reprogramando células de pacientes, por ejemplo leucocitos, son una herramienta prometedora para estudiar estas patologías y desarrollar terapias personalizadas.

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X fue una de las primeras inmunodeficiencias primarias descritas, descubierta por Ogden Bruton en 1952. Las inmunodeficiencias primarias fueron clasificadas inicialmente en 1970 por un comité de la Organización Mundial de la Salud. En ese momento, identificaron 16 inmunodeficiencias. En 1998, el número había llegado a 50.

El descubrimiento de nuevas causas genéticas de inmunodeficiencias innatas se aceleró enormemente en la década de 2010 gracias a las tecnologías de secuenciación de ADN de alto rendimiento. En 2019, se habían clasificado más de 430.

• Inmunodeficiencia
• Errores innatos de inmunidad

• International Union of Immunological societies (IUIS)