Inmunodeficiencia combinada severa
La inmunodeficiencia combinada grave (SCID), también conocida como agamaglobulinemia de tipo suizo, es un trastorno genético raro caracterizado por la alteración del desarrollo de Células T funcionales y células B causadas por numerosas mutaciones genéticas que resultan en diferentes presentaciones clínicas. SCID implica una respuesta de anticuerpos defectuosa debido a la participación directa de los linfocitos B oa través de la activación inadecuada de los linfocitos B debido a las células T auxiliares no funcionales. En consecuencia, ambos "brazos" (linfocitos B y linfocitos T) del sistema inmunitario adaptativo están deteriorados debido a un defecto en uno de varios genes posibles. SCID es la forma más grave de inmunodeficiencias primarias, y ahora hay al menos nueve genes diferentes conocidos en los que las mutaciones conducen a una forma de SCID. También se conoce como la enfermedad del niño burbuja y la enfermedad del bebé burbuja porque sus víctimas son extremadamente vulnerables a las enfermedades infecciosas y algunos de ellos, como David Vetter, se han hecho famosos por viviendo en un ambiente estéril. SCID es el resultado de un sistema inmunológico tan altamente comprometido que se considera casi ausente.
Los pacientes con SCID generalmente se ven afectados por infecciones bacterianas, virales o fúngicas graves en una etapa temprana de la vida y, a menudo, presentan enfermedad pulmonar intersticial, diarrea crónica y retraso en el crecimiento. Las infecciones del oído, la neumonía recurrente por Pneumocystis jirovecii (anteriormente carinii) y la candidiasis oral profusa ocurren con frecuencia. Estos bebés, si no reciben tratamiento, generalmente mueren dentro de un año debido a infecciones graves y recurrentes, a menos que se hayan sometido con éxito a un trasplante de células madre hematopoyéticas o a una terapia génica en ensayos clínicos.
Clasificación
| Tipo | Descripción |
|---|---|
| Inmunodeficiencia combinada severa relacionada con X | La mayoría de los casos de SCID se deben a mutaciones en el gen IL2RG codificando la cadena gamma común (γ)c) (CD132), una proteína que es compartida por los receptores para interleukins IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Estos interleukins y sus receptores están involucrados en el desarrollo y diferenciación de células T y B. Debido a que la cadena gamma común es compartida por muchos receptores interleucinas, las mutaciones que resultan en una cadena de gamma común no funcional causan defectos generalizados en la señalización interleucina. El resultado es un fallo casi completo del sistema inmunitario para desarrollar y funcionar, con células T bajas o ausentes y células NK y células B no funcionales. La cadena gamma común está codificada por el gen IL-2 receptor gamma, o IL-2Rγ, que se encuentra en el cromosoma X. Por esta razón, la inmunodeficiencia causada por mutaciones en IL-2Rγ se conoce como inmunodeficiencia combinada severa ligada a X. La condición se hereda en un patrón recesivo interrelacionado con X. |
| deficiencia de adenosina deaminase | La segunda forma más común de SCID después de X-SCID es causada por una enzima defectuosa, adenosina deaminase (ADA), necesaria para el desglose de purinas. La falta de ADA provoca acumulación de dATP. Este metabolito inhibirá la actividad de la reductasa ribonucleótido, la enzima que reduce los ribonucleótidos para generar deoxiribonucleótidos. La eficacia del sistema inmunitario depende de la proliferación de linfocitos y, por tanto, de la síntesis dNTP. Sin reductasa de ribonucleótido funcional, se inhibe la proliferación de linfocitos y el sistema inmunitario está comprometido. |
| Deficiencia de fosforilasa nucleoside purina | Un trastorno autosómico recesivo que implica mutaciones del gen de fosforilasa nucleósida purina (PNP). PNP es una enzima clave en la vía de rescate de purinas. El deterioro de esta enzima causa niveles elevados de DGTP que resultan en toxicidad y deficiencia de células T. |
| Disgénesis reticular | Incapacidad de precursores de granulocitos para formar gránulos secundario a adenilato mitocondrial kinase 2 (AK2) malfuncionamiento. |
| Síndrome de Omenn | La fabricación de inmunoglobulinas requiere enzimas recombinase derivadas de la recombinación activando genes RAG-1 y RAG-2. Estas enzimas están implicadas en la primera etapa de la recombinación V(D)J, el proceso por el cual segmentos de la célula B o el ADN de la célula T se reorganizan para crear un nuevo receptor de células T o receptor de células B (y, en el caso de la célula B, la plantilla para anticuerpos). Ciertas mutaciones de los genes RAG-1 o RAG-2 impiden la recombinación V(D)J, causando SCID. |
| Síndrome de linfocitos desnudos | Tipo 1: Clase MHC No me expresan en la superficie celular. El defecto es causado por proteínas de TAP defectuosas, no la proteína MHC-I.
Tipo 2: Clase MHC II no se expresa en la superficie celular de todas las células que presentan antígenos. Receptivo autosómico. Las proteínas reguladoras del gen MHC-II son lo que se altera, no la proteína MHC-II en sí. |
| JAK3 | Janus kinase-3 (JAK3) es una enzima que media la transducción aguas abajo de la γc señal. La mutación de su gen causa SCID. |
| DCLRE1C | DCLRE1C "Artemis" es un gen necesario para la reparación de ADN y la recombinación V(D)J. Una mutación de pérdida recesiva encontró que la población de Navajo y Apache causa SCID e intolerancia a la radiación. |
| PRKDC | PRKDC o ADN-PKcs es un gen requerido para la reparación de ADN y la recombinación V(D)J. First found in non-human animals with SCID, a human case was finally found in 2009, followed by another in 2013. |
Diagnóstico
El diagnóstico temprano de SCID suele ser difícil debido a la necesidad de técnicas de detección avanzadas. Varios síntomas pueden indicar una posibilidad de SCID en un niño, como antecedentes familiares de muerte infantil, tos crónica, pulmones hiperinflados e infecciones persistentes. Un recuento completo de linfocitos en sangre a menudo se considera una forma confiable de diagnosticar SCID, pero los recuentos de linfocitos más altos en la infancia pueden influir en los resultados. El diagnóstico clínico basado en defectos genéticos también es un posible procedimiento de diagnóstico que se ha implementado en el Reino Unido.
Algunas SCID pueden detectarse secuenciando el ADN fetal si existe un historial conocido de la enfermedad. De lo contrario, la SCID no se diagnostica hasta alrededor de los seis meses de edad, por lo general indicado por infecciones recurrentes. El retraso en la detección se debe a que los recién nacidos portan los anticuerpos de su madre durante las primeras semanas de vida y los bebés con SCID tienen un aspecto normal.
Evaluación de recién nacidos
Varios países analizan a todos los recién nacidos para SCID como parte de la evaluación neonatal de rutina. Todos los estados de EE. UU. están realizando pruebas de detección de SCID en recién nacidos mediante PCR cuantitativa en tiempo real para medir la concentración de círculos de escisión del receptor de células T. Reino Unido tiene la intención de introducir la detección de SCID en recién nacidos en septiembre de 2021.
Tratamiento
El tratamiento más común para la SCID es el trasplante de médula ósea, que ha tenido mucho éxito utilizando un donante emparentado compatible o no emparentado, o un donante medio compatible, que podría ser cualquiera de los padres. El tipo de trasplante medio compatible se llama haploidéntico. Los trasplantes haploidénticos de médula ósea requieren que se agoten todas las células T maduras de la médula del donante para evitar la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En consecuencia, un sistema inmunitario funcional tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea haploidéntico en comparación con un paciente que recibe un trasplante compatible. El primer caso informado de trasplante exitoso fue un paciente infantil español que estuvo internado en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en 1982, en la ciudad de Nueva York. David Vetter, el 'niño burbuja' original, también tuvo uno de los primeros trasplantes, pero finalmente murió debido a un virus no examinado, Epstein-Barr (las pruebas no estaban disponibles en ese momento), en su hueso recién trasplantado. médula ósea de su hermana, una donante de médula ósea sin igual. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también han tenido cierto éxito con los trasplantes in utero realizados antes de que nazca el niño y también mediante el uso de sangre del cordón umbilical, que es rica en células madre. Los trasplantes in utero permiten que el feto desarrolle un sistema inmunitario funcional en el ambiente estéril del útero; sin embargo, complicaciones como la GVHD serían difíciles de detectar o tratar si ocurrieran.
Más recientemente se ha intentado la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea. La transducción del gen faltante a células madre hematopoyéticas usando vectores virales se está probando en ADA SCID y SCID ligada a X. En 1990, Ashanthi DeSilva, de cuatro años, se convirtió en el primer paciente en someterse a una terapia génica exitosa. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de DeSilva, aislaron algunos de sus glóbulos blancos y usaron un retrovirus para insertarles un gen saludable de adenosina desaminasa (ADA). Luego, estas células se inyectaron nuevamente en su cuerpo y comenzaron a expresar una enzima normal. Esto, aumentado con inyecciones semanales de ADA, corrigió su deficiencia. Sin embargo, el tratamiento simultáneo de inyecciones de ADA puede afectar el éxito de la terapia génica, ya que las células transducidas no tendrán ninguna ventaja selectiva para proliferar si las células no transducidas pueden sobrevivir en presencia del ADA inyectado.
En 2000, una terapia génica "éxito" resultó en pacientes SCID con un sistema inmunológico funcional. Estos ensayos se detuvieron cuando se descubrió que dos de diez pacientes en un ensayo habían desarrollado leucemia como resultado de la inserción del retrovirus portador del gen cerca de un oncogén. En 2007, cuatro de los diez pacientes han desarrollado leucemias. El trabajo destinado a mejorar la terapia génica ahora se centra en la modificación del vector viral para reducir la probabilidad de oncogénesis y en el uso de nucleasas con dedos de zinc para orientar aún más la inserción de genes. Todavía no se han observado casos de leucemia en los ensayos de ADA-SCID, que no involucran el gen gamma c que puede ser oncogénico cuando se expresa por un retrovirus.
Desde los tratamientos de Ashanthi DeSilva en 1990, que se considera el primer éxito de la terapia génica hasta 2014, alrededor de 60 pacientes fueron tratados para ADA-SCID o X-SCID usando vectores de retrovirus. Como se mencionó anteriormente, la aparición de casos de leucemia obligó a los investigadores a realizar cambios para mejorar la seguridad. En 2019 se reportó un nuevo método usando una versión alterada del virus VIH como vector lentiviral en el tratamiento de ocho niños con X-SCID, y en 2021 se usó el mismo método en 50 niños con ADA-SCID, obteniendo resultados positivos en 48 de ellos.
También existen algunos métodos no curativos para tratar la SCID. El aislamiento inverso implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas para evitar el contacto físico con otros a fin de aislar al paciente de cualquier patógeno dañino presente en el ambiente externo. Otro tratamiento no curativo para pacientes con ADA-SCID es la terapia de reemplazo enzimático, en la que se inyecta al paciente adenosina desaminasa acoplada con polietilenglicol (PEG-ADA), que metaboliza los sustratos tóxicos de la enzima ADA y evita su acumulación. El tratamiento con PEG-ADA puede usarse para restaurar la función de las células T a corto plazo, lo suficiente como para eliminar cualquier infección existente antes de proceder con un tratamiento curativo, como un trasplante de médula ósea.
Epidemiología
La cifra más comúnmente citada para la prevalencia de SCID es de alrededor de uno en 100.000 nacimientos, aunque algunos consideran que esto es una subestimación de la verdadera prevalencia; algunas estimaciones predicen que la tasa de prevalencia es tan alta como uno en 50.000 nacidos vivos. Se ha informado una cifra de aproximadamente uno de cada 65.000 nacidos vivos en Australia.
Debido a la naturaleza genética particular de la SCID, se puede encontrar una prevalencia más alta en ciertas regiones y culturas asociadas donde ocurren tasas más altas de apareamiento consanguíneo. Un estudio marroquí informó que se observó crianza consanguínea en el 75% de las familias de pacientes marroquíes con SCID.
Estudios recientes indican que uno de cada 2500 niños de la población navajo hereda inmunodeficiencia combinada grave. Esta condición es una causa importante de enfermedad y muerte entre los niños navajos. La investigación en curso revela un patrón genético similar entre las personas apaches relacionadas.
SCID en animales
Los ratones SCID se utilizaron y aún se utilizan en la investigación de enfermedades, vacunas y trasplantes, especialmente como modelos animales para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas con un sistema inmunitario debilitado. Los ratones SCID también sirven como un modelo animal útil en el estudio del sistema inmunitario humano y sus interacciones con enfermedades, infecciones y cáncer. Por ejemplo, las cepas normales de ratones pueden irradiarse letalmente, matando todas las células que se dividen rápidamente. Luego, estos ratones reciben un trasplante de médula ósea de donantes SCID, lo que permite que se produzca el injerto de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Este método se puede utilizar para estudiar si los ratones que carecen de células T pueden realizar hematopoyesis después de recibir PBMC humanas.
Un gen recesivo, con signos clínicos similares a la condición humana, afecta al caballo árabe. La condición sigue siendo una enfermedad fatal, ya que el caballo inevitablemente sucumbe a una infección oportunista dentro de los primeros cuatro a seis meses de vida. Sin embargo, los portadores, que no están afectados por la enfermedad, pueden detectarse con una prueba de ADN. Por lo tanto, las prácticas cuidadosas de reproducción pueden evitar el riesgo de que se produzca un potro afectado.
Otro animal con patología SCID bien caracterizada es el perro. Hay dos formas conocidas: una SCID ligada a X en Basset Hounds que tiene una ontología similar a X-SCID en humanos y una forma autosómica recesiva vista en una línea de Jack Russell Terriers que es similar a SCID en caballos árabes y ratones.
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