Inhibidor del proteasoma

Los inhibidores del proteasoma (raíz DCI –zomib) son fármacos que bloquean la acción de los proteosomas, complejos celulares que descomponen las proteínas. Se están estudiando en el tratamiento del cáncer; tres están aprobados para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple.

Mecanismo

Es probable que estén involucrados múltiples mecanismos, pero la inhibición del proteasoma puede prevenir la degradación de factores proapoptóticos como la proteína p53, lo que permite la activación de la muerte celular programada en células neoplásicas que dependen de la supresión de las vías proapoptóticas. Por ejemplo, bortezomib provoca un cambio rápido y dramático en los niveles de péptidos intracelulares.

Ejemplos

• El primer inhibidor proteaoso no-peptídico descubierto fue el lactastin de producto natural.
• Disulfiram ha sido propuesto como otro inhibidor proteasome.
• Epigallocatechin-3-gallato también se ha propuesto.
• Marizomib (salinosporamida A) ha iniciado ensayos clínicos para el mieloma múltiple.
• Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) también han iniciado ensayos clínicos.
• La epoxomicina es un inhibidor selectivo natural.
• MG132 es un péptido sintetizado comúnmente utilizado para in vitro estudios.
• Beta-hidroxi beta-metilbutyrate es un inhibidor proteasome en el músculo esquelético humano in vivo.

Medicamentos aprobados

• BortezomibVelcade) fue aprobado en 2003. Este fue el primer inhibidor proteaoso aprobado para su uso en Estados Unidos. Su átomo de hierro une el sitio catalítico del proteasome 26S.
• CarfilzomibKyprolis) fue aprobado por la FDA para el mieloma múltiple recaída y refractario en 2012. Inversiblemente se une e inhibe la actividad chymotrypsin-like del proteasome 20S.
• IxazomibNinlaro) fue aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple después de al menos una terapia previa. Es el primer inhibidor proteaoso disponible oralmente