Inhibidor de proteasa (farmacología)

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Los

inhibidores de proteasa (IP) son medicamentos que actúan interfiriendo con las enzimas que escinden las proteínas. Algunos de los más conocidos son los medicamentos antivirales ampliamente utilizados para tratar el VIH/SIDA, la hepatitis C y el COVID-19. Estos inhibidores de proteasa previenen la replicación viral uniéndose selectivamente a proteasas virales (por ejemplo, proteasa VIH-1) y bloqueando la escisión proteolítica de precursores de proteínas que son necesarios para la producción de partículas virales infecciosas.

Los inhibidores de proteasa que se han desarrollado y se utilizan actualmente en la práctica clínica incluyen:

Inhibidores antirretrovirales de proteasa VIH-1 - tallo clásico –navir
- Amprenavir
- Atazanavir
- Darunavir
- Fosamprenavir
- Indinavir
- Lopinavir
- Nelfinavir
- Ritonavir
- Saquinavir
- Tipranavir
Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C –previr
- Asunaprevir
- Boceprevir
- Grazoprevir
- Glecaprevir
- Paritaprevir
- Simeprevir
- Telaprevir
proteasa similar a 3 quimiotripsina (incluyendo, pero no limitado a, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2) inhibidores - tallo de clase –trelvir
- Ensitrelvir
- Nirmatrelvir
- Simnotrelvir

Dada la especificidad del objetivo de estos medicamentos, existe el riesgo, como ocurre con los antibióticos, de que se desarrollen virus mutados resistentes a los medicamentos. Para reducir este riesgo, es común usar varios medicamentos diferentes juntos, cada uno de los cuales está dirigido a objetivos diferentes.

Además de las proteasas no humanas enumeradas anteriormente, se pueden usar inhibidores de proteasas humanas para tratar el cáncer. Consulte los artículos inhibidor de metaloproteinasa de matriz (–mastat) e inhibidor del proteosoma (–zomib).

Antirretrovirales

Los inhibidores de la proteasa fueron la segunda clase de medicamentos antirretrovirales desarrollados. Los primeros miembros de esta clase, saquinavir, ritonavir e indinavir, fueron aprobados a finales de 1995-1996. En dos años, las muertes anuales por SIDA en los Estados Unidos cayeron de más de 50.000 a aproximadamente 18.000. Antes de esto, la tasa de mortalidad anual había aumentado aproximadamente un 20% cada año.

Nombre	Nombre comercial	Company	Patentes	Fecha de aprobación de la FDA	Notas
Saquinavir	Invirase, Fortovase	Hoffmann-La Roche	U.S. Patent 5,196,438	6 de diciembre de 1995	El primer inhibidor de la proteasa aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
Ritonavir	Norvir	AbbVie	U.S. Patent 5,541,206	1o de marzo de 1996	AbbVie formó parte de Abbott Laboratories cuando se concedió la patente. Además de ser un inhibidor de la proteasa en su propio derecho, ritonavir inhibe la degradación de otros inhibidores de la proteasa. Esta propiedad lo hace muy útil en combinaciones de drogas.
Indinavir	Crixivan	Merck & Co.	U.S. Patente 5,413,999	13 de marzo de 1996	—
Nelfinavir	Viracept	Hoffmann-La Roche	U.S. Patent 5.484.926	14 de marzo de 1997	—
Amprenavir	Agenerase	GlaxoSmithKline	U.S. Patent 5,585,397	15 de abril de 1999	El 16o antirretroviral aprobado por la FDA. Fue el primer inhibidor de la proteasa aprobado para dos veces al día en lugar de necesitar ser tomado cada ocho horas. La dosis conveniente llegó a un precio, ya que la dosis requerida es 1.200 mg, entregado en 8 cápsulas de gel muy grandes. La producción fue suspendida por el fabricante el 31 de diciembre de 2004, ya que ha sido superada por fosamprenavir.
Lopinavir	Kaletra	AbbVie	U.S. Patent 5,914,332	15 de septiembre de 2000	Sólo se comercializa como una combinación de dosis fija con ritonavir (ver lopinavir/ritonavir). Abb Vie era parte de Abbott Laboratories cuando se concedió la patente.
Atazanavir	Reyataz	Bristol-Myers Squibb	U.S. Patent 5,849,911	20 de junio de 2003	Atazanavir fue la primera PI aprobada para una dosis rápida. Parece ser menos probable que cause lipodistrofia y colesterol elevado como efectos secundarios. También puede no ser resistente al cruce con otras PIs.
Fosamprenavir	Lexiva, Telzir	GlaxoSmithKline	—	20 de octubre de 2003	Un medicamento de amprenavir. El cuerpo humano metaboliza fosamprenavir para formar amprenavir, que es el ingrediente activo. Esa metabolización aumenta la duración que el amprenavir está disponible, haciendo fosamprenavir una versión lenta de amprenavir y así reduce el número de pastillas requeridas contra el amprenavir estándar.
Tipranavir	Aptivus	Boehringer Ingelheim	—	22 de junio de 2005	También conocido como disodium tipranavir.
Darunavir	Prezista	Terapia Janssen	U.S. Patent 6,248,775	23 de junio de 2006	A partir de 2016, darunavir es una opción de tratamiento recomendada para adultos y adolescentes con experiencia en tratamiento. Varios ensayos de fase III en curso muestran una alta eficiencia para la combinación darunavir/ritonavir superior a la combinación de lopinavir/ritonavir para la terapia de primera línea. Darunavir es la primera droga en mucho tiempo que no vino con un aumento de precio. Saltó dos otros fármacos aprobados de su tipo, y coincide con el precio de un tercio.

Otras actividades

Actividad antiviral no antirretroviral

El 22 de diciembre de 2021 se aprobó una combinación de medicamentos dirigidos al SARS-CoV-2 de Pfizer, Paxlovid. Es una combinación de nirmatrelvir, un inhibidor de la proteasa dirigido a la proteasa similar a 3C del SARS-CoV-2. y ritonavir para inhibir el metabolismo de nirmatrelvir.

Los inhibidores de la proteasa también se usan para tratar la hepatitis C.

Actividad antiprotozoaria

Los investigadores están investigando el uso de inhibidores de proteasa desarrollados para el tratamiento del VIH como antiprotozoarios contra la malaria y las infecciones por protozoarios gastrointestinales:

Se encontró que una combinación de ritonavir y lopinavir tenía cierta eficacia contra Giardia infección.
Los medicamentos saquinavir, ritonavir y lopinavir han sido encontrados para tener propiedades antimaláreas.
Se encontró un medicamento inhibidor de la proteasa cisteína para curar la enfermedad de Chagas en ratones.

Actividad anticancerígena

Los investigadores están investigando si los inhibidores de la proteasa podrían usarse para tratar el cáncer. Por ejemplo, nelfinavir y atazanavir pueden matar células tumorales en cultivo (en una placa de Petri). Este efecto aún no se ha examinado en humanos; pero los estudios en ratones de laboratorio han demostrado que nelfinavir es capaz de suprimir el crecimiento de tumores en estos animales, lo que representa una pista prometedora para probar este fármaco también en humanos.

Los inhibidores del proteasoma, como el bortezomib, son ahora fármacos de primera línea para el tratamiento del mieloma múltiple.

Tanomastat es uno de los inhibidores de metaloproteinasas de matriz que se pueden utilizar para tratar el cáncer. Batimastat también era muy conocido por el libro de Lednicer.

Efectos secundarios

Los inhibidores de la proteasa pueden causar un síndrome de lipodistrofia, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2 y cálculos renales. Esta lipodistrofia se conoce coloquialmente como "vientre de Crix", en honor al indinavir (Crixivan).

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