Inhibidor de proteasa (biología)

En biología y bioquímica, los inhibidores de proteasas, o antiproteasas, son moléculas que inhiben la función de las proteasas (enzimas que ayudan a la descomposición de las proteínas). Muchos inhibidores de proteasas naturales son proteínas.

En medicina, el inhibidor de proteasa se utiliza a menudo indistintamente con alfa 1-antitripsina (A1AT, que por este motivo se abrevia PI). De hecho, la A1AT es el inhibidor de la proteasa implicado con mayor frecuencia en la enfermedad, concretamente en la deficiencia de alfa-1 antitripsina.

Clasificación

Los inhibidores de proteasa se pueden clasificar por el tipo de proteasa que inhiben o por su mecanismo de acción. En 2004, Rawlings y sus colegas introdujeron una clasificación de inhibidores de proteasa basada en similitudes detectables a nivel de secuencia de aminoácidos. Esta clasificación identificó inicialmente 48 familias de inhibidores que podrían agruparse en 26 superfamilias (o clanes) relacionados por su estructura. Según la base de datos MEROPS existen actualmente 81 familias de inhibidores. Estas familias se nombran con una I seguida de un número; por ejemplo, I14 contiene inhibidores similares a la hirudina.

Por proteasa

Las clases de proteasas son:

• Inhibidores asparticos de proteasa
• Inhibidores de la proteasa Cysteine
• Inhibidores de metalloproteas
• Inhibidores de la proteasa serina
• Inhibidores de la proteasa tronina
• Inhibidores de la trippsia
  • Inhibidor de la proteasa Kunitz STI

Por mecanismo

Las clases de mecanismos de acción inhibidores son:

• Inhibidor de suicidios
• Inhibidor del estado de transición
• Inhibidor de proteasa de proteínas (ver serpins)
• Agentes traidores

Familias

Inhibidor I4

Esta es una familia de inhibidores suicidas de proteasa llamados serpinas. Contiene inhibidores de múltiples familias de cisteína y serina proteasa. Su mecanismo de acción se basa en sufrir un gran cambio conformacional que inactiva la tríada catalítica de su objetivo.

Inhibidor I9

Los inhibidores de la proteinasa propéptido (a veces denominados péptidos de activación) son responsables de la modulación del plegamiento y la actividad de la proenzima o zimógeno peptidasa. El prosegmento se acopla a la enzima, protegiendo el sitio de unión del sustrato y promoviendo así la inhibición de la enzima. Varios de estos propéptidos comparten una topología similar, a pesar de que a menudo las identidades de secuencia son bajas. La región propéptido tiene un pliegue antiparalelo-alfa/antiparalelo-beta de tipo sándwich abierto, con dos hélices alfa y cuatro hebras beta con una topología (beta/alfa/beta)x2. La familia de inhibidores de peptidasa I9 contiene el dominio propéptido en el extremo N de las peptidasas que pertenecen a la familia MEROPS S8A, subtilisinas. El propéptido se elimina mediante escisión proteolítica; eliminación activando la enzima.

Inhibidor I10

Esta familia incluye tanto microviridinas como marinostatinas. Parece probable que en ambos casos sea el extremo C el que se convierta en el inhibidor activo después de modificaciones postraduccionales del prepéptido de longitud completa. Son los enlaces éster dentro de la región clave de 12 residuos los que circularizan la molécula dándole su conformación inhibidora.

Inhibidor I24

Esta familia incluye PinA, que inhibe la endopeptidasa La. Se une al homotetrámero de La pero no interfiere con el sitio de unión de ATP ni con el sitio activo de La.

Inhibidor I29

El dominio inhibidor I29, que pertenece a la familia I29 de inhibidores de peptidasas MEROPS, se encuentra en el extremo N de una variedad de precursores de peptidasas que pertenecen a la subfamilia C1A de peptidasas MEROPS; estos incluyen catepsina L, papaína y procaricaína. Forma un dominio alfa-helicoidal que atraviesa el sitio de unión del sustrato, impidiendo el acceso. La eliminación de esta región mediante escisión proteolítica da como resultado la activación de la enzima. Este dominio también se encuentra, en una o más copias, en una variedad de inhibidores de cisteína peptidasa como la salarina.

Inhibidor I34

El inhibidor de sacaropepsina I34 es altamente específico para la peptidasa aspártica sacaropepsina. En ausencia de sacaropepsina, está en gran medida desestructurado, pero en su presencia, el inhibidor sufre un cambio conformacional formando una alfa-hélice casi perfecta de Asn2 a Met32 en la hendidura del sitio activo de la peptidasa.

Inhibidor I36

El dominio I36 de la familia de inhibidores de peptidasa solo se encuentra en una pequeña cantidad de proteínas restringidas a las especies Streptomyces. Todos tienen cuatro cisteínas conservadas que probablemente forman dos enlaces disulfuro. Una de estas proteínas de Streptomyces nigrescens es el inhibidor de metaloproteinasas SMPI, bien caracterizado.

Se ha determinado la estructura de SMPI. Tiene 102 residuos de aminoácidos con dos puentes disulfuro e inhibe específicamente metaloproteinasas como la termolisina, que pertenece a la familia de peptidasas MEROPS M4. SMPI se compone de dos láminas beta, cada una de las cuales consta de cuatro hebras beta antiparalelas. La estructura se puede considerar como dos motivos de clave griega con simetría interna doble, un barril beta de clave griega. Una característica estructural única encontrada en SMPI es su extensión entre la primera y la segunda hebra del segundo motivo clave griego que se sabe que está involucrado en la actividad inhibidora de SMPI. En ausencia de similitud de secuencia, la estructura SMPI muestra una clara similitud con ambos dominios de las cristalinas del cristalino, ambos dominios de la proteína S sensora de calcio, así como con la toxina asesina de levadura de dominio único. Se pensaba que la estructura de la toxina asesina de levadura era un precursor de las proteínas beta-cristalinas beta de dos dominios, debido a su similitud estructural con cada dominio de las beta-cristalinas gamma. Por lo tanto, SMPI proporciona otro ejemplo de una estructura proteica de dominio único que corresponde al pliegue ancestral a partir del cual se cree que evolucionaron las proteínas de dos dominios en la superfamilia de la beta gamma-cristalina.

Inhibidor I42

La familia de inhibidores I42 incluye chagasina, un inhibidor reversible de las cisteína proteasas similares a la papaína. Chagasin tiene una estructura de barril beta, que es una variante única del pliegue de inmunoglobulina con homología con la CD8alfa humana.

Inhibidor I48

La familia de inhibidores I48 incluye clitocipina, que se une e inhibe las cisteína proteinasas. No tiene similitud con ningún otro inhibidor de cisteína proteinasa conocido, pero tiene cierta similitud con una familia de proteínas de hongos similares a las lectinas.

Inhibidor I53

Los miembros de esta familia son las proteínas madanina inhibidoras de la peptidasa. Estas proteínas se aislaron de la saliva de garrapatas.

Inhibidor I67

El inhibidor VI de bromelina, de la familia del inhibidor I67, es un inhibidor de doble cadena que consta de una cadena de 11 residuos y una de 41 residuos.

Inhibidor I68

La familia de inhibidores de carboxipeptidasa I68 representa una familia de inhibidores de carboxipeptidasa de garrapatas.

Inhibidor I78

La familia de inhibidores de peptidasa I78 incluye el inhibidor de elastasa de Aspergillus.

Compuestos

• Aprotinina
• Bestatin
• Inhibidor de la calpaina I y II
• Chymostatin
• E-64
• Leupeptin (Leupeptin)N-acetil...L-leucyl-L-leucyl-L- original)
• alfa-2-Macroglobulina
• Pefabloc SC
• Pepstatin
• PMSF (fenilmetanosulfonil fluoruro)
• TLCK
• Inhibidores de la trippsia