Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina

inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) son una clase de medicamentos antidepresivos que se utilizan para tratar el trastorno depresivo mayor (TDM), los trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).), fobia social, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), dolor neuropático crónico, síndrome de fibromialgia (FMS) y síntomas menopáusicos. Los IRSN son inhibidores de la recaptación de monoaminas; específicamente, inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina. Se cree que estos neurotransmisores desempeñan un papel importante en la regulación del estado de ánimo. Los IRSN pueden contrastarse con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), que actúan sobre neurotransmisores individuales.

El transportador de serotonina humano (SERT) y el transportador de noradrenalina (NAT) son proteínas de transporte de membrana que son responsables de la recaptación de serotonina y noradrenalina desde la hendidura sináptica hacia la terminal nerviosa presináptica. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina puede ofrecer ventajas sobre otros fármacos antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas. Pueden ser especialmente útiles en el dolor crónico o neuropático concomitante.

Los IRSN, junto con los ISRS y los NRI, son antidepresivos de segunda generación. Desde su introducción a finales de la década de 1980, los antidepresivos de segunda generación han reemplazado en gran medida a los antidepresivos de primera generación, como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como fármacos de elección para el tratamiento del TDM debido a su mejor tolerabilidad. y perfil de seguridad.

Medicamentos

Hay ocho IRSN aprobados por la FDA en los Estados Unidos, siendo la venlafaxina el primer fármaco desarrollado en 1993 y el levomilnaciprán el último fármaco desarrollado en 2013. Los fármacos varían según sus otros usos médicos, su estructura química y sus efectos adversos. efectos y eficacia.

Medicamento	Nombre de la marca	Indicaciones de la FDA	Año de aprobación	Estructura química	Notas
Desvenlafaxine	Pristiq Khedezla (ER)	Trastorno depresivo mayor	2007		El metabolito activo de la venlafaxina. It is believed to work in a similar manner, though some evidence suggests lower response rates compared to venlafaxine and duloxetine. Fue presentado por Wyeth en mayo de 2008 y luego fue el tercer SNRI aprobado.
Duloxetine	Cymbalta Irenka	Trastorno depresivo mayor Fibromyalgia Trastorno de ansiedad generalizado Neuropatía diabética Dolor musculoesquelético crónico (por ejemplo, dolor de espalda bajo) Incontinencia urinaria de estrés	2004		Aprobado para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático en agosto de 2004. La duloxetina se contraindica en pacientes con consumo de alcohol pesado o enfermedad hepática crónica, ya que la duloxetina puede aumentar los niveles de ciertas enzimas hepáticas que pueden conducir a hepatitis aguda u otras enfermedades en ciertos pacientes de riesgo. El riesgo de daño hepático parece ser sólo para los pacientes ya en riesgo, a diferencia de la nefazodona antidepresiva, que, aunque rara, puede causar espontáneamente insuficiencia hepática en pacientes sanos. La duloxetina también está aprobada para trastorno depresivo mayor (DDM), trastorno de ansiedad generalizado (ADG), neuropatía diabética, dolor musculoesquelético crónico, incluyendo dolor de osteoartritis crónica y dolor crónico de espalda baja. La duloxetina también sufre metabolismo hepático y se ha demostrado que causa la inhibición de la enzima hepática citocromo P450 CYP 2D6. La precaución debe tomarse al tomar Duloxetine con otros medicamentos que son metabolizados por CYP 2D6 ya que esto puede precipitar una posible interacción farmacológica.
Levomilnacipran	Fetzima	Trastorno depresivo mayor	2013		El isómero de levorotantes de milnacipran. En desarrollo para el tratamiento de la depresión en los Estados Unidos y Canadá, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del MDD en julio de 2013.
Milnacipran	Ixel Savella Impulsor	Fibromyalgia Trastorno depresivo mayor	1996		Se muestra significativamente eficaz en el tratamiento de la depresión y la fibromialgia. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el milnaciprán para el tratamiento de la fibromialgia en los Estados Unidos en enero de 2009, sin embargo no está aprobado para la depresión en ese país. Milnacipran ha estado disponible comercialmente en Europa y Asia durante varios años. Fue introducida por primera vez en Francia en 1996.
Sibutramine	Meridia	Obesidad	1997		Un SNRI, que en lugar de ser desarrollado para el tratamiento de la depresión, fue ampliamente comercializado como un supresor del apetito para fines de pérdida de peso. La sibutramina fue el primer fármaco para el tratamiento de la obesidad que se aprobará en 30 años. Se ha asociado con el aumento de los acontecimientos cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares y se ha retirado del mercado en varios países y regiones, incluidos los Estados Unidos en 2010.
Tramadol	Ultram	Dolor agudo y crónico	1977		Un opioides débil dual y SNRI. Fue aprobado por la FDA en 1995, aunque se ha comercializado en Alemania desde 1977. El medicamento se usa para tratar el dolor agudo y crónico. Ha mostrado eficacia en el tratamiento de la fibromialgia, aunque no está específicamente aprobado para este propósito. El fármaco también está siendo investigado como antidepresivo y para el tratamiento del dolor neuropático. Está relacionado con la estructura química a la venlafaxina. Debido a ser un opioides, existe riesgo de abuso y adicción, pero tiene menos potencial de abuso, depresión respiratoria y estreñimiento en comparación con otros opioides (hidrocodona, oxicodona, etc.).
Venlafaxine	Effexor	Trastorno depresivo mayor Trastorno de ansiedad generalizado Trastorno de ansiedad social Trastorno de pánico Síndromes de dolor crónico Síntomas vasomotores de la menopausia (destellos calientes)	1994		La primera y más comúnmente usada SNRI. Fue presentado por Wyeth en 1994. Los efectos de recaptación de la venlafaxina dependen de la dosis. A dosis bajas (aproximadamente 150 mg/día), sólo actúa sobre transmisión serotonérgica. En dosis moderadas (con 150 mg/día), actúa sobre sistemas serotonérgicos y noradrenergicos, mientras que en dosis altas (concentración 300 mg/día), también afecta la neurotransmisión dopaminérgica. En pequeñas dosis, la venlafaxina también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los síntomas vasomotores (destellos calientes y sudoraciones nocturnas) de la menopausia y puede ser tan eficaz como terapia de reemplazo hormonal (HRT).

Historia

En 1952, se descubrió que la iproniazida, un agente antimicobacteriano, tenía propiedades psicoactivas mientras se investigaba como posible tratamiento para la tuberculosis. Los investigadores observaron que los pacientes que recibieron iproniazida se volvieron más alegres, más optimistas y más activos físicamente. Poco después de su desarrollo, se demostró que la iproniazida y sustancias relacionadas retardaban la descomposición enzimática de la serotonina, la dopamina y la norepinefrina mediante la inhibición de la enzima monoaminooxidasa. Por esta razón, esta clase de fármacos pasó a conocerse como inhibidores de la monoaminooxidasa o IMAO. Durante este tiempo también se investigó el desarrollo de agentes antidepresivos claramente diferentes. La imipramina se convirtió en el primer antidepresivo tricíclico (ATC) clínicamente útil. Se descubrió que la imipramina afecta numerosos sistemas de neurotransmisores y bloquea la recaptación de norepinefrina y serotonina de la sinapsis, aumentando así los niveles de estos neurotransmisores. El uso de IMAO y ATC proporcionó avances importantes en el tratamiento de la depresión, pero su uso estuvo limitado por efectos secundarios desagradables y problemas importantes de seguridad y toxicidad.

A lo largo de las décadas de 1960 y 1970, la hipótesis de las catecolaminas sobre la emoción y su relación con la depresión fue de gran interés y que los niveles reducidos de ciertos neurotransmisores, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina, podrían desempeñar un papel en la patogénesis de la depresión. Esto llevó al desarrollo de la fluoxetina, el primer ISRS. La mejora del perfil de seguridad y tolerabilidad de los ISRS en pacientes con TDM, en comparación con los ATC y los IMAO, representó otro avance importante en el tratamiento de la depresión.

Desde finales de la década de 1980, los ISRS han dominado el mercado de medicamentos antidepresivos. Hoy en día, existe un mayor interés en los fármacos antidepresivos con mecanismos de acción más amplios que pueden ofrecer mejoras en eficacia y tolerabilidad. En 1993, se introdujo en el mercado estadounidense un nuevo fármaco llamado venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La venlafaxina fue el primer compuesto descrito en una nueva clase de sustancias antidepresivas llamadas feniletilaminas. Estas sustancias no están relacionadas con el TCA ni con otros ISRS. La venlafaxina bloquea la recaptación neuronal de serotonina, noradrenalina y, en menor medida, dopamina en el sistema nervioso central. A diferencia de otros fármacos antidepresivos, la venlafaxina puede inducir un inicio de acción rápido debido principalmente a una inhibición posterior de la recaptación de norepinefrina. Ver cronograma en la figura 1.

Mecanismo de acción

Las monoaminas están relacionadas con la fisiopatología de la depresión. Los síntomas pueden ocurrir porque las concentraciones de neurotransmisores, como la noradrenalina y la serotonina, son insuficientes, lo que provoca cambios posteriores. Los medicamentos para la depresión afectan la transmisión de serotonina, noradrenalina y dopamina. Los antidepresivos más antiguos y menos selectivos, como los ATC y los IMAO, inhiben la recaptación o el metabolismo de la norepinefrina y la serotonina en el cerebro, lo que da como resultado concentraciones más altas de neurotransmisores. Los antidepresivos que tienen mecanismos de acción duales inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina y, en algunos casos, inhiben con un efecto débil la recaptación de dopamina. Los antidepresivos afectan a receptores neuronales variables, como los colinérgicos muscarínicos, los canales α₁- y α₂-adrenérgicos, H₁-histaminérgicos y de sodio en el músculo cardíaco, lo que conduce a una disminución de la conducción cardíaca y cardiotoxicidad asociada particularmente con los ATC y, en menor medida, con los ISRS. La selectividad de los agentes antidepresivos se basa en los neurotransmisores que se cree que influyen en los síntomas de la depresión. Los fármacos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina tratan eficazmente la depresión y se toleran mejor que los ATC. Los ATC tienen efectos integrales sobre varios receptores de neurotransmisores, lo que conduce a una falta de tolerabilidad y un mayor riesgo de toxicidad.

Antidepresivos tricíclicos

Los ATC fueron los primeros medicamentos que tenían un mecanismo de acción dual. El mecanismo de acción de los antidepresivos de aminas secundarias tricíclicos sólo se conoce parcialmente. Los ATC tienen efectos de inhibición dual sobre los transportadores de recaptación de noradrenalina y los transportadores de recaptación de serotonina. Se obtienen concentraciones aumentadas de norepinefrina y serotonina al inhibir ambas proteínas transportadoras. Los ATC tienen sustancialmente más afinidad por las proteínas de recaptación de norepinefrina que los ISRS. Esto se debe a la formación de metabolitos de amina secundaria TCA.

Además, los ATC interactúan con los receptores adrenérgicos. Esta interacción parece ser crítica para una mayor disponibilidad de norepinefrina en o cerca de las hendiduras sinápticas. Las acciones de los antidepresivos tricíclicos similares a la imipramina tienen adaptaciones secundarias complejas a sus acciones iniciales y sostenidas como inhibidores del transporte de norepinefrina y bloqueo variable del transporte de serotonina.

La noradrenalina interactúa con los subtipos de receptores adrenérgicos α y β postsinápticos y con los autorreceptores α₂ presinápticos. Los receptores α₂ incluyen autorreceptores presinápticos que limitan la actividad neurofisiológica de las neuronas noradrenérgicas en el sistema nervioso central. La formación de norepinefrina es reducida por los autorreceptores a través de la enzima tirosina hidroxilasa limitante de la velocidad, un efecto mediado por una disminución de la fosforilación-activación de la enzima mediada por AMP cíclico. Los receptores α₂ también causan una disminución de la expresión de AMP cíclico intracelular, lo que resulta en una relajación del músculo liso o una disminución de la secreción.

Los ATC activan un mecanismo de retroalimentación negativa a través de sus efectos sobre los receptores presinápticos. Una explicación probable para los efectos sobre la disminución de la liberación de neurotransmisores es que, a medida que los receptores se activan, se produce una inhibición de la liberación de neurotransmisores (incluida la supresión de las corrientes de Ca²⁺ dependientes de voltaje y la activación de los receptores acoplados a la proteína G). corrientes K⁺ operadas). La exposición repetida a agentes con este tipo de mecanismo conduce a la inhibición de la liberación de neurotransmisores, pero la administración repetida de ATC finalmente conduce a una disminución de las respuestas de los receptores α₂. La desensibilización de estas respuestas puede deberse a una mayor exposición a la noradrenalina endógena o a la ocupación prolongada de los mecanismos de transporte de noradrenalina (a través de un efecto alostérico). La adaptación permite que la síntesis y secreción presináptica de norepinefrina vuelva a los niveles normales de norepinefrina en las hendiduras sinápticas, o incluso los supere. En general, la inhibición de la recaptación de norepinefrina inducida por los ATC conduce a una disminución de las tasas de activación neuronal (mediada por autorreceptores α₂), actividad metabólica y liberación de neurotransmisores.

Los ATC no bloquean el transporte de dopamina directamente, pero podrían facilitar los efectos dopaminérgicos indirectamente al inhibir el transporte de dopamina hacia las terminales noradrenérgicas de la corteza cerebral. Debido a que afectan a tantos receptores diferentes, los ATC tienen efectos adversos, mala tolerabilidad y un mayor riesgo de toxicidad.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) inhiben selectivamente la recaptación de serotonina y son un grupo de antidepresivos ampliamente utilizado. Con una mayor selectividad de receptores en comparación con los ATC, se evitan efectos no deseados como una mala tolerabilidad. La serotonina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado L-triptófano. El sistema de transporte activo regula la absorción de triptófano a través de la barrera hematoencefálica. Las vías serotoninérgicas se clasifican en dos vías principales en el cerebro: las proyecciones ascendentes desde el rafe medial y dorsal y las proyecciones descendentes desde el rafe caudal hacia la médula espinal.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina

Las neuronas noradrenérgicas se encuentran en dos regiones principales del cerebro. Estas regiones son locus coeruleus y tegmental lateral. Con la administración de IRSN, se induce la actividad neuronal en la región del locus coeruleus debido al aumento de la concentración de norepinefrina en la hendidura sináptica. Esto da como resultado la activación de los receptores adrenérgicos α2, como se analizó anteriormente.

Los ensayos han demostrado que los IRSN tienen una inclinación insignificante por los receptores mACh, α1 y α2 adrenérgicos o H1.

Inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Los agentes con inhibición dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) a veces se denominan inhibidores no tricíclicos de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Los estudios clínicos sugieren que los compuestos que aumentan la concentración en la hendidura sináptica tanto de norepinefrina como de serotonina tienen más éxito que los agentes de acción simple en el tratamiento de la depresión, pero los datos no son concluyentes sobre si los IRSN son una opción de tratamiento más eficaz que los ISRS para la depresión.

Los IRSN no tricíclicos tienen varias diferencias importantes que se basan en la farmacocinética, el metabolismo a metabolitos activos, la inhibición de las isoformas de CYP, el efecto de las interacciones entre fármacos y la vida media de los IRSN no tricíclicos.

La combinación de mecanismos de acción en un único agente activo es un avance importante en psicofarmacología.

Relación estructura actividad

Andamio de ariloxipropanolamina

Varios inhibidores de la recaptación contienen una estructura de ariloxipropanamina. Este motivo estructural tiene potencial para unirse con alta afinidad a los transportes de aminas biogénicas. Los fármacos que contienen una estructura de ariloxipropanamina tienen un perfil de selectividad para los transportadores de noradrenalina y serotonina que depende del patrón de sustitución del anillo ariloxi. Los NRI selectivos contienen un sustituyente en 2' posición del anillo ariloxi pero los ISRS contienen un sustituyente en 4' Posición del anillo ariloxi. La atomoxetina, la nisoxetina y la reboxetina tienen un grupo de sustitución en el extremo 2' posición y son NRI selectivos, mientras que los compuestos que tienen un grupo de sustitución en el 4' posición (como fluoxetina y paroxetina) son ISRS. La duloxetina contiene un grupo fenilo fusionado en el extremo 2' y 3' posiciones, por lo tanto tiene efectos inhibidores selectivos duales de la recaptación de noradrenalina y serotonina y tiene potencias similares para ambos transportadores. La naturaleza del sustituyente aromático también tiene una influencia significativa sobre la actividad y selectividad de los compuestos como inhibidores de los transportadores de serotonina o noradrenalina.

Andamiaje de cicloalcanol etilamina

La venlafaxina y la desvenlafaxina contienen una estructura de cicloalcanol etilamina. El aumento de la naturaleza aceptora de electrones del anillo aromático proporciona un efecto inhibidor más potente de la absorción de noradrenalina y mejora la selectividad de la noradrenalina sobre el transportador de serotonina. Se probaron los efectos de los sustituyentes cloro, metoxi y trifluorometilo en el anillo aromático de la estructura de cicloalcanol etilamina. Los resultados mostraron que el análogo de trifluorometilo m aceptor de electrones más potente exhibió el efecto inhibidor más potente de la norepinefrina y la mayor selectividad sobre la absorción de serotonina. WY-46824, un derivado que contiene piperazina, ha mostrado inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina. Más síntesis y pruebas identificaron WAY-256805, un potente inhibidor de la recaptación de norepinefrina que mostró una excelente selectividad y fue eficaz en modelos animales de depresión, dolor y disfunción termorreguladora.

Milnaciprán

El milnaciprán es estructuralmente diferente de otros IRSN. La relación estructura-actividad de los derivados de milnaciprán a nivel de transportador aún no está clara y se basa en la eficacia in vivo que se informó en 1987. N-metilación de milnaciprán en el grupo sustituyente R^{4 y R5 reducen la actividad de la noradrenalina y la serotonina. Las investigaciones sobre diferentes amidas secundarias en los grupos de sustitución R6 y R7 mostraron que los electrones π desempeñan un papel importante en la interacción entre transportadores y ligandos. Un grupo fenilo en el sustituyente R6 mostró efecto sobre los transportadores de norepinefrina. Los grupos sustituyentes en R6 y R7 con doble enlace alílico mostraron un efecto mejorado significativo sobre los transportadores de norepinefrina y serotonina. Los estudios muestran que al introducir un grupo 2-metilo en el sustituyente R3, la potencia de los transportadores de norepinefrina y serotonina casi se anula. Los grupos metilo en los grupos sustituyentes R1 y R2 también suprimen la potencia en los transportadores de norepinefrina y serotonina. Los investigadores encontraron que reemplazar uno de los grupos etilo del milnaciprán con un resto alilo aumenta la potencia de la norepinefrina. El farmacóforo de los derivados del milnacipran aún no está claro.}

La conformación del milnacipran es una parte importante de su farmacóforo. Cambiar su estereoquímica afecta la concentración de norepinefrina y serotonina. Milnacipran se comercializa como una mezcla racémica. Los efectos del milnaciprán residen en el isómero (1S,2R) y la sustitución del grupo fenilo en el isómero (1S,2R) tiene un impacto negativo en la concentración de noradrenalina.. Milnacipran tiene bajo peso molecular y baja lipofilicidad. Debido a estas propiedades, el milnaciprán exhibe una farmacocinética casi ideal en humanos, como una alta biodisponibilidad, baja variabilidad entre sujetos, interacción limitada con las enzimas hepáticas, distribución tisular moderada y una vida media de eliminación razonablemente larga. Se cree que la falta de interacciones farmacológicas del milnacipran a través de las enzimas del citocromo P450 es una característica atractiva porque muchos de los fármacos del sistema nervioso central son altamente lipófilos y se eliminan principalmente mediante enzimas hepáticas.

Desarrollo futuro de la relación estructura-actividad

La aplicación de una estructura de ariloxipropanamina ha generado varios IMAO potentes. Antes del desarrollo de la duloxetina, la exploración de las relaciones estructura-actividad de la ariloxipropanamina dio como resultado la identificación de la fluoxetina y la atomoxetina. El mismo motivo se puede encontrar en la reboxetina, donde está constreñida en un sistema de anillos de morfolina. Se han realizado algunos estudios en los que el oxígeno de la reboxetina se reemplaza por azufre para dar ariltiometilmorfolina. Algunos de los derivados de ariltiometilmorfolina mantienen niveles potentes de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina reside en diferentes enantiómeros de la estructura de ariltiometilmorfolina. También se han derivado posibles fármacos candidatos con actividad inhibidora dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina a partir de plantillas de piperazina, 3-aminopirrolidina y bencilamina.

Ensayos clínicos

Depresión

Varios estudios han demostrado que los fármacos antidepresivos que combinan actividad serotoninérgica y noradrenérgica son generalmente más eficaces que los ISRS, que actúan sobre la recaptación de serotonina por sí solos. Los fármacos antidepresivos serotoninérgicos-noradrenérgicos pueden tener una modesta ventaja de eficacia en comparación con los ISRS en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), pero se toleran ligeramente menos bien. Se necesitan más investigaciones para examinar las posibles diferencias de eficacia en subpoblaciones específicas de TDM o para síntomas específicos de TDM, entre estas clases de fármacos antidepresivos.

Analgésica

Los datos de ensayos clínicos han indicado que los IRSN podrían tener propiedades para aliviar el dolor. Aunque la percepción y transmisión de los estímulos dolorosos en el sistema nervioso central no se han dilucidado completamente, numerosos datos respaldan el papel de la serotonina y la norepinefrina en la modulación del dolor. Los hallazgos de ensayos clínicos en humanos han demostrado que estos antidepresivos pueden ayudar a reducir el dolor y el deterioro funcional en condiciones de dolor central y neuropático. Esta propiedad de los IRSN podría usarse para reducir las dosis de otros analgésicos y reducir la frecuencia de los problemas de seguridad, eficacia limitada y tolerabilidad. Los datos de investigaciones clínicas han demostrado en pacientes con TAG que el IRSN duloxetina es significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas del TAG relacionados con el dolor, después de un tratamiento a corto y largo plazo. Sin embargo, los hallazgos sugirieron que dichos síntomas de dolor físico reaparecen en situaciones de recaída, lo que indica la necesidad de un tratamiento continuo en pacientes con TAG y síntomas físicos dolorosos concurrentes.

Indicaciones

Los IRSN se han probado para el tratamiento de las siguientes afecciones:

• Trastorno depresivo mayor (DDM)
• Trastorno de estrés postraumático (PTSD)
• Trastorno de ansiedad generalizado (GAD)
• Trastorno de ansiedad social (SAD)
• Trastorno compulsivo obsesivo
• Trastorno de pánico
• Dolor neuropático
• Fibromyalgia
• Dolor musculoesquelético crónica

Farmacología

Vía de administración

Los IRSN se administran por vía oral, generalmente en forma de cápsulas o tabletas. Se recomienda tomar los IRSN por la mañana con el desayuno, lo que no afecta los niveles del medicamento, pero puede ayudar con ciertos efectos secundarios. La norepinefrina tiene efectos activadores en el cuerpo y, por lo tanto, puede causar insomnio en algunos pacientes si se toma antes de acostarse. Los IRSN también pueden causar náuseas, que suelen ser leves y desaparecen a las pocas semanas de tratamiento, pero tomar el medicamento con alimentos puede ayudar a aliviarlas.

Modo de acción

Se pensaba que la afección para la que están indicados principalmente los IRSN, el trastorno depresivo mayor, era causada principalmente por niveles reducidos de serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica, lo que provocaba una señalización errática. Esta teoría, sin embargo, ha sido refutada. Con base en la hipótesis de la depresión de las monoaminas, que afirma que la disminución de las concentraciones de neurotransmisores monoaminas conduce a síntomas depresivos, se determinaron las siguientes relaciones: "La norepinefrina puede estar relacionada con el estado de alerta y la energía, así como con la ansiedad, la atención y el interés en la vida.; [falta de] serotonina a la ansiedad, obsesiones y compulsiones; y dopamina a la atención, la motivación, el placer y la recompensa, así como al interés por la vida." Los IRSN funcionan inhibiendo la recaptación de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. Esto da como resultado un aumento de las concentraciones extracelulares de serotonina y norepinefrina y, en consecuencia, un aumento de la neurotransmisión. La mayoría de los IRSN, incluidos la venlafaxina, la desvenlafaxina y la duloxetina, son varias veces más selectivos para la serotonina que para la norepinefrina, mientras que el milnaciprán es tres veces más selectivo para la norepinefrina que la serotonina. Se cree que la elevación de los niveles de norepinefrina es necesaria para que un antidepresivo sea eficaz contra el dolor neuropático, una propiedad compartida con los antidepresivos tricíclicos (ATC) más antiguos, pero no con los ISRS.

Estudios recientes han demostrado que la depresión puede estar relacionada con una mayor respuesta inflamatoria, por lo que se han realizado intentos de encontrar un mecanismo adicional para los IRSN. Los estudios han demostrado que tanto los IRSN como los ISRS tienen una acción antiinflamatoria significativa sobre la microglía además de su efecto sobre los niveles de serotonina y norepinefrina. Como tal, es posible que exista un mecanismo adicional de estos fármacos que actúe en combinación con el mecanismo previamente comprendido. La implicación detrás de estos hallazgos sugiere el uso de IRSN como posibles antiinflamatorios después de una lesión cerebral o cualquier otra enfermedad en la que la inflamación del cerebro sea un problema. Sin embargo, independientemente del mecanismo, la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de las enfermedades para las que han sido indicados está demostrada, tanto clínica como en la práctica.

Farmacodinámica

La mayoría de los IRSN funcionan junto con los metabolitos primarios y secundarios para inhibir la recaptación de serotonina, noradrenalina y cantidades marginales de dopamina. Por ejemplo, la venlafaxina actúa junto con su metabolito principal O-desmetilvenlafaxina para inhibir fuertemente la recaptación de serotonina y norepinefrina en el cerebro. La evidencia también sugiere que la dopamina y la noradrenalina se comportan de manera cotransportable, debido a la inactivación de la dopamina por la recaptación de noradrenalina en la corteza frontal, un área del cerebro que carece en gran medida de transportadores de dopamina. Este efecto de los IRSN da como resultado un aumento de la neurotransmisión de dopamina, además del aumento de la actividad de la serotonina y la norepinefrina. Además, debido a que los IRSN son extremadamente selectivos, no tienen efectos mensurables sobre otros receptores no deseados, a diferencia de la inhibición de la monoaminooxidasa. Las pruebas farmacéuticas han determinado que el uso tanto de IRSN como de ISRS también puede generar una acción antiinflamatoria significativa en la microglía.

Perfiles de actividad

Farmacocinética

La vida media de la venlafaxina es de aproximadamente 5 horas y, con una dosis diaria, la concentración en estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días, aunque su metabolito activo, la desvenlafaxina, dura más. La vida media de la desvenlafaxina es de aproximadamente 11 horas y las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de 4 a 5 días. La vida media de la duloxetina es de aproximadamente 12 horas (rango: 8 a 17 horas) y el estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días. El milnaciprán tiene una vida media de aproximadamente 6 a 8 horas y los niveles de estado estacionario se alcanzan en 36 a 48 horas.

Contraindicaciones

Los IRSN están contraindicados en pacientes que toman IMAO en las últimas dos semanas debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico, que puede poner en peligro la vida. Otros medicamentos y sustancias que deben evitarse debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se combinan con un IRSN incluyen: otros antidepresivos, anticonvulsivos, analgésicos, agentes antieméticos, medicamentos contra la migraña, azul de metileno, linezolid, litio, St. Hipérico, éxtasis y LSD. Los signos y síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonías, inestabilidad autonómica con signos vitales fluctuantes y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que progresa hasta delirio y coma.

Debido a los efectos del aumento de los niveles de norepinefrina y, por lo tanto, una mayor actividad noradrenérgica, se debe controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con IRSN y controlar periódicamente la presión arterial durante todo el tratamiento. La duloxetina también se ha asociado con casos de insuficiencia hepática y no debe prescribirse a pacientes con consumo crónico de alcohol o enfermedad hepática. Los estudios han encontrado que la duloxetina puede aumentar las pruebas de función hepática tres veces por encima de su límite superior normal. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias deben tener precaución con el uso de IRSN. Además, debido a la exposición a algunos IRSN, acciones sobre la obesidad, a los pacientes con trastornos alimentarios importantes, como anorexia nerviosa o bulimia, no se les deben recetar IRSN. La duloxetina y el milnacipran también están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado, ya que se ha demostrado que aumentan la incidencia de midriasis.

Efectos secundarios

Debido a que los IRSN y los ISRS actúan de manera similar para elevar los niveles de serotonina, comparten muchos efectos secundarios, aunque en distintos grados. Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas/vómitos, sudoración, pérdida de apetito, mareos, dolor de cabeza, aumento de pensamientos suicidas y disfunción sexual. La elevación de los niveles de norepinefrina a veces puede causar ansiedad, pulso levemente elevado y presión arterial elevada. Sin embargo, los antidepresivos selectivos de noradrenalina, como la reboxetina y la desipramina, han tratado con éxito los trastornos de ansiedad. Las personas con riesgo de hipertensión y enfermedades cardíacas deben controlar su presión arterial.

Disfunción sexual

Los IRSN, al igual que los ISRS, pueden causar varios tipos de disfunción sexual, como disfunción eréctil, disminución de la libido, anhedonia sexual y anorgasmia. Los dos efectos secundarios sexuales comunes son la disminución del interés en el sexo (libido) y la dificultad para alcanzar el clímax (anorgasmia), que suelen ser algo más leves con los IRSN en comparación con los ISRS. Para controlar la disfunción sexual, los estudios han demostrado que cambiar o aumentar el consumo de bupropión o agregar un inhibidor de la PDE5 reduce los síntomas de disfunción sexual. Los estudios han demostrado que los inhibidores de la PDE5, como sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) y avanafil (Stendra), en ocasiones han sido útiles para disminuir la disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil, aunque se ha demostrado que ser más eficaz en hombres que en mujeres.

Síndrome serotoninérgico

Un efecto secundario grave, pero poco común, de los IRSN es el síndrome serotoninérgico, que es causado por un exceso de serotonina en el cuerpo. El síndrome serotoninérgico puede ser causado por la toma de múltiples medicamentos serotoninérgicos, como los ISRS o los IRSN. Otras drogas que contribuyen al síndrome serotoninérgico incluyen inhibidores de la MAO, linezolid, tedizolid, azul de metileno, procarbazina, anfetaminas, clomipramina y más. Los primeros síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, sudoración, agitación, confusión, rigidez muscular, pupilas dilatadas, hipertermia, rigidez y piel de gallina. Los síntomas más graves incluyen fiebre, convulsiones, latidos cardíacos irregulares, delirio y coma. Si surgen signos o síntomas, suspenda el tratamiento con agentes serotoninérgicos inmediatamente. Se recomienda eliminar de 4 a 5 vidas medias del agente serotoninérgico antes de usar un inhibidor de la MAO.

Sangrado

Algunos estudios sugieren que existen riesgos de hemorragia gastrointestinal superior, especialmente venlafaxina, debido al deterioro de la agregación plaquetaria y al agotamiento de los niveles de serotonina plaquetaria. De manera similar a los ISRS, los IRSN pueden interactuar con anticoagulantes, como la warfarina. Hay más evidencia de que los ISRS tienen un mayor riesgo de hemorragia que los IRSN. Los estudios han sugerido precaución al usar IRSN o ISRS con dosis altas de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como ibuprofeno o naproxeno, debido a un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal superior.

Problemas visuales

Al igual que otros antidepresivos, se ha descubierto que los medicamentos IRSN causan el síndrome de nieve visual, una afección caracterizada por estática visual, palinopsia (imagen residual negativa), nictalopía (mala visión nocturna) y fotofobia (presentación más brillante de luces o resaltados). colores). La evidencia muestra que el 8,9% de los que tomaron IRSN experimentaron nieve visual, el 10,5% experimentó palinopsia, el 15,3% experimentó fotofobia y el 17,7% experimentó nictolopía como resultado de la ingesta de IRSN con receta. También se ha informado que la amitriptilina y el citalopram empeoran o causan síntomas de VSS.

Precauciones

Inicio de un régimen de IRSN

Debido a los cambios extremos en la actividad noradrenérgica producidos por la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina, los pacientes que recién comienzan un régimen de IRSN generalmente reciben dosis más bajas que la dosis final esperada para permitir que el cuerpo se aclimate a las dosis del fármaco. efectos. A medida que el paciente continúa con dosis bajas sin efectos secundarios, la dosis aumenta gradualmente hasta que el paciente ve una mejora en los síntomas sin efectos secundarios perjudiciales.

Síndrome de discontinuación

Al igual que con los ISRS, la interrupción abrupta de un IRSN generalmente provoca abstinencia o "síndrome de interrupción", que podría incluir estados de ansiedad y otros síntomas. Por lo tanto, se recomienda que los usuarios que deseen suspender un IRSN reduzcan lentamente la dosis bajo la supervisión de un profesional. Se ha informado que el síndrome de interrupción es notablemente peor con venlafaxina en comparación con otros IRSN. Como tal, como el tramadol está relacionado con la venlafaxina, se aplican las mismas condiciones. Es probable que esto se deba a la vida media relativamente corta de la venlafaxina y, por lo tanto, a su rápida eliminación al suspenderla. En algunos casos, se puede recomendar cambiar de venlafaxina a fluoxetina, un ISRS de acción prolongada, y luego disminuir gradualmente la fluoxetina, para reducir los síntomas de interrupción. Los signos y síntomas de abstinencia tras la interrupción abrupta de un IRSN incluyen mareos, ansiedad, insomnio, náuseas, sudoración y síntomas similares a los de la gripe, como letargo y malestar.

Sobredosis

Causas

La sobredosis de IRSN puede ser causada por combinaciones de medicamentos o por cantidades excesivas del medicamento en sí. La venlafaxina es marginalmente más tóxica en caso de sobredosis que la duloxetina o los ISRS.

Síntomas

Los síntomas de una sobredosis de IRSN, ya sea una interacción farmacológica mixta o del fármaco solo, varían en intensidad e incidencia según la cantidad de medicamento tomado y la sensibilidad del individuo al tratamiento con IRSN. Los posibles síntomas pueden incluir:

• Somnolence
• Coma
• Síndrome de serotonina
• Incautaciones
• Syncope
• Taquicardia
• Hipotensión
• Hipertensión
• Hipertermia
• Vomiting

Gestión

La sobredosis suele tratarse de forma sintomática, especialmente en el caso del síndrome serotoninérgico, que requiere tratamiento con ciproheptadina y control de la temperatura en función de la progresión de la toxicidad de la serotonina. A menudo se monitorea a los pacientes para determinar los signos vitales y las vías respiratorias despejadas para garantizar que reciban niveles adecuados de oxígeno. Otra opción es utilizar carbón activado en el tracto gastrointestinal para absorber el exceso de neurotransmisores.

Comparación con los ISRS

Debido a que los IRSN se desarrollaron más recientemente que los ISRS, hay relativamente pocos de ellos. Sin embargo, los IRSN se encuentran entre los antidepresivos más utilizados en la actualidad. En 2009, Cymbalta y Effexor ocuparon el puesto 11 y 12 entre los medicamentos de marca más recetados en los Estados Unidos, respectivamente. Esto se traduce en el segundo y tercer antidepresivo más común, detrás de Lexapro (escitalopram), un ISRS. En algunos estudios, los IRSN demostraron una eficacia antidepresiva ligeramente mayor que los ISRS (tasas de respuesta del 63,6% frente al 59,3%). Sin embargo, en un estudio, el escitalopram tuvo un perfil de eficacia superior al de la venlafaxina.

Poblaciones especiales

Embarazo

No hay antidepresivos aprobados por la FDA durante el embarazo. El uso de antidepresivos durante el embarazo puede dar lugar a anomalías del feto que afectan el desarrollo funcional del cerebro y el comportamiento.

Pediatría

Se ha demostrado que los ISRS y los IRSN son eficaces en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la ansiedad en poblaciones pediátricas. Sin embargo, existe un riesgo de mayor tendencia suicida en poblaciones pediátricas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente con venlafaxina. La fluoxetina es el único antidepresivo aprobado para el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes.

Geriatría

La mayoría de los antidepresivos, incluidos los IRSN, son seguros y eficaces en la población geriátrica. Las decisiones a menudo se basan en condiciones de comorbilidad, interacciones farmacológicas y tolerancia del paciente. Debido a las diferencias en la composición corporal y el metabolismo, las dosis iniciales suelen ser la mitad de la dosis recomendada para adultos más jóvenes.

Investigación

Una revisión sistemática que analizó la eficacia de los antidepresivos para aliviar el dolor concluye que sólo 11 de 42 comparaciones mostraron evidencia de eficacia. Siete de las once comparaciones pertenecen a la clase de fármacos IRSN.