Inhibidor de la recaptación de dopamina

Un inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI) es una clase de fármaco que actúa como inhibidor de la recaptación del neurotransmisor monoamina dopamina al bloquear la acción del transportador de dopamina (DAT).). La inhibición de la recaptación se logra cuando la dopamina extracelular no absorbida por la neurona postsináptica no puede volver a ingresar a la neurona presináptica. Esto da como resultado un aumento de las concentraciones extracelulares de dopamina y un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica.

Los DRI se utilizan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia por sus efectos psicoestimulantes, y en el tratamiento de la obesidad y el trastorno por atracón por sus efectos supresores del apetito. A veces se utilizan como antidepresivos en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, pero su uso como antidepresivos es limitado dado que los DRI potentes tienen un alto potencial de abuso y restricciones legales sobre su uso. La falta de recaptación de dopamina y el aumento de los niveles extracelulares de dopamina se han relacionado con una mayor susceptibilidad al comportamiento adictivo dado el aumento de la neurotransmisión dopaminérgica. Se considera que las vías dopaminérgicas son fuertes centros de recompensa. Muchas DRI, como la cocaína, son drogas de abuso debido a los efectos gratificantes provocados por las elevadas concentraciones sinápticas de dopamina en el cerebro.

Sociedad y cultura

Historial de uso

Hasta la década de 1950, se pensaba que la dopamina sólo contribuyeba a la biosíntesis de la norepinefrina y la epinefrina. No fue hasta que la dopamina se encontró en el cerebro en niveles similares como norepinefrina que se consideró la posibilidad de que su papel biológico fuera la síntesis de las catecolaminas.

Usos farmacoterapéuticos

Los siguientes medicamentos tienen acción DRI y se han usado o se usan clínicamente específicamente para esta propiedad: amineptina, dexmetilfenidato, difemetorex, fencamfamina, lefetamina, levofacetoperano, medifoxamina, mesocarb, metilfenidato, nomifensina, pipradrol, prolintano y pirovalerona.

Los siguientes medicamentos se usan o se han usado clínicamente y poseen solo una acción DRI débil, que puede o no ser clínicamente relevante: adrafinilo, armodafinilo, bupropión, mazindol, modafinilo, nefazodona, sertralina y sibutramina.

Los siguientes medicamentos se usan o se han usado clínicamente, pero solo coincidentemente tienen propiedades DRI: benzatropina, difenilpiralina, etybenzatropina, ketamina, nefopam, petidina (meperidina) y tripelenamina.

Las siguientes son una selección de algunos DRI de los que se abusa particularmente: cocaína, ketamina, MDPV, nafirona y fenciclidina (PCP). Las anfetaminas, incluidas la anfetamina, la metanfetamina, la MDMA, la catinona, la metcatinona, la mefedrona y la metilona, también son DRI, pero se diferencian en que también se comportan, potencialmente de manera más potente, como agentes liberadores de dopamina (DRA) (debido a Yerkes-Dodson& #39;estimulado más potentemente (puede no equivaler a un estímulo funcional más óptimo). Existen diferencias muy claras en el modo de acción entre los liberadores/sustratos de dopamina y los receptores. inhibidores de la recaptación de dopamina; los primeros están impulsados funcionalmente por la entropía (es decir, relacionados con la hidrofobicidad) y los segundos están impulsados por la entalpía (es decir, relacionados con el cambio conformacional). Los inhibidores de la recaptación, como la cocaína, inducen la hiperpolarización de la DAT humana clonada en los ovocitos que se encuentran naturalmente en las neuronas, mientras que los agentes liberadores inducen la despolarización de la membrana neuronal.

El agente promotor de la vigilia modafinilo y sus análogos (p. ej., adrafinilo, armodafinilo) han sido aprobados para tratar la narcolepsia y el trastorno del sueño en el trabajo por turnos. Estos actúan como DRI débiles (micromolares), pero este efecto no se correlaciona con los efectos que promueven la vigilia, lo que sugiere que el efecto es demasiado débil para tener importancia clínica. La conclusión es que estos fármacos promueven la vigilia a través de algún otro mecanismo.

Los DRI se han explorado como posibles agentes antiadictivos en el contexto de estrategias de terapia de reemplazo, análogas al reemplazo de nicotina para el tratamiento de la adicción al tabaco y al reemplazo de metadona en el caso de la adicción a opioides. Los DRI se han explorado como tratamiento para la adicción a la cocaína y se ha demostrado que alivian los antojos y la autoadministración.

Los inhibidores de la recaptación de monoaminas, incluidos los DRI, han demostrado eficacia como terapia para la ingesta excesiva de alimentos y el control del apetito en pacientes obesos. Aunque dicha farmacoterapia todavía está disponible, la mayoría de los anoréxicos estimulantes comercializados para este fin han sido retirados o descontinuados debido a efectos secundarios adversos como hipertensión, valvulopatía y drogodependencia.

Lista de DRI

A continuación solo se enumeran los DRI que son selectivos para el DAT sobre los otros transportadores de monoaminas (MAT). Para obtener una lista de DRI que actúan en múltiples MAT, consulte otras páginas de inhibidores de la recaptación de monoaminas, como NDRI y SNDRI.

Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina

• 4-Hydroxy-1-metil-4-(4-methylphenyl)-3-piperidyl 4-methylphenyl ketone
• Altropane (O-587)
• Ácido anfólico (WIN 25978)
• Amineptine (tiene un grado razonable de selectividad para la dopamina sobre la inhibición de la recaptación de norepinefrina)
• BTCP (GK-13), el mismo acrónimo que para el dolor de cáncer.
• 3C-PEP
• DBL-583
• Difluoropino (O-620)
• GBR-12783
• GBR-12935
• GBR-13069
• GBR-13098
• GYKI-52895
• Iometopane (β-CIT, RTI-55)
• Etilfenidato (más selectivo para la inhibición de la recaptación DA vs NE en comparación con el metilfenidato, pero todavía tiene un efecto marcado en ambos)
• Modafinil (relativamente débil pero muy selectivo para el transportador de dopamina, con poco o ningún efecto sobre los transportadores de norepinefrina o serotonina)
• Armodafinil (R-enantiomer de modafinil; un poco más potente para inhibir el DAT que modafinil racemic, con una acción igualmente insignificante en NET y SERT)
• RTI-229
• Vanoxerina (GBR-12909)

DRI con actividad sustancial en otros sitios

• Adrafinil (debilidad, posiblemente estresante en el hígado)
• Amantadina (también un antagonista débil del receptor NMDA)
• Benztropina (también antagonista muscarínico)
• Bupropion (también un NRI más potente y probablemente NRA debido a la principal hidroxibupropión metabolito de Bupropion)
• Cocaine
• Fluorenol (extremadamente débil)
• Medifoxamina (relativamente débil)
• Metafito (irreversible; agota la dopamina)
• Metilfenidato (tiene un grado leve de selectividad para la dopamina sobre la inhibición de la recaptación de norepinefrina, aunque afecta significativamente a ambos)
• Nomifensine (Dual selective norepinephrine–dopamine reuptakehibior (NDRI) es un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión clínica, trastorno de hiperactividad del déficit de atención (ADHD), narcolepsia y manejo de la enfermedad de Parkinson.
• Phenylpiracetam
• Isopropylphenidate
• Rimcazole
• Venlafaxina (en blanco)
• Solriamfetol (también inhibidor de la recaptación de norepinefrina)

Otros DRI

• Chaenomeles speciosa (Flowering quince)
• Oroxylin A (fundada en Oroxylum indicum y Scutellaria baicalensis (Skullcap))